摘要:妊娠合并梅毒不但危害孕妇健康，还可导致胎儿生长受限、非免疫性胎儿水肿、流产、早产、死胎和先天梅毒等不良妊娠结局。强调在妊娠早期进行梅毒筛查，对妊娠合并梅毒患者应用合适的青霉素制剂规范治疗和随访，并避免过度诊断和治疗先天梅毒。


关键词：妊娠；梅毒；筛查


妊娠合并梅毒发病率为0.2%~0.5%。由于妊娠合并梅毒可导致不良妊娠结局，已经成为重要的医学问题和公共卫生问题，全球大多数国家和地区对孕妇常规进行梅毒筛查。世界卫生组织提出了根除先天梅毒出生计划，我国也从国家层面开展对孕妇进行免费梅毒筛查，使先天梅毒的发病率不断降低。妊娠合并梅毒的诊断和治疗涉及多个学科，当前对本病的诊断和治疗存在很多问题，发表的文献经常存在纰漏以致无法引用。本文介绍妊娠早期梅毒筛查和治疗对妊娠结局的影响，以及诊断和处理方法。



1 妊娠期梅毒对母胎的影响


胎盘是胚胎发育过程中的先天性免疫器官，也是胎儿和母体进行物质交换的器官。在抵御外来病原菌入侵中起重要作用。梅毒螺旋体嗜黏多糖含量高的组织从妊娠6周开始发生，此时梅毒螺旋体即可感染胎儿引起流产。妊娠16~20周后梅毒螺旋体可通过感染胎盘播散到胎儿所有器官，引起肺、肝、脾、胰和骨骼病变甚至死胎。先天梅毒发生相关因素包括：妊娠年龄、梅毒分期、治疗和胎儿的免疫反应。


Qin等报道了深圳预防母婴梅毒传播项目结果，自2007年4月至2012年10月，对279 334例孕妇进行梅毒筛查，发现838例感染梅毒患者（占0.3%）。梅毒孕妇分娩婴儿中，8.2% （34/417）诊断为先天梅毒和24.7%（103/417）发生不良妊娠结局。Bowen等报道，2008-2012年美国先天梅毒病例从446例下降到334例，活产儿先天梅毒发病率从10.5/10万下降到8.4/10万。但在2012-2014年期间，先天梅毒从334例增加到458例，每10万活产儿中，先天梅毒发病率从8.4/10万增加到11.6/10万。同期妊娠梅毒孕妇的发生率从0.9/10万增加到1.1/10万。Hong等报道，截至2011年，深圳预防母婴梅毒传播项目对2 077 362例孕产妇进行了梅毒筛查，并且对7668例感染梅毒的孕妇进行干预。孕妇筛查率从2002年的89.8%增加到2011年的97.4%。不良妊娠结局（包括流产、早产、死胎）发生率从2003年27.3%下降到2011年8.2%，先天梅毒发病率从2002年115/10万（活产儿）减少到2011年10/10万（活产儿）。Qin等分析2013年8月之后的54篇文献，包含11 398例妊娠合并梅毒孕妇和43 342例未感染梅毒孕妇。未治疗的梅毒孕妇76.8%发生不良妊娠结局，包括：先天梅毒（36.0%）、早产（23.2%）、低出生体重儿（23.4%）、死胎（26.4%）、流产（14.9%）和新生儿死亡（16.2%）。在孕晚期（28周以后）治疗的梅毒孕妇64.4%发生不良妊娠结局，包括：先天梅毒（40.6%）、早产（17.6%）、低出生体重儿（12.4%）和死胎（21.3%）。血清非螺旋体抗体高滴度（1∶8）的梅毒孕妇42.8%发生不良妊娠结局，包括：先天梅毒（25.8%）、早产（15.1%）、低出生体重儿（9.4%）、死胎（14.6%）和新生儿死亡（16.0%）。在非梅毒孕妇中，13.7%发生不良妊娠结局，包括：早产（7.2%）、低出生体重儿（4.5%）、死胎（3.7%）、流产（2.3%）和新生儿死亡（2.0%）。提示妊娠合并梅毒显著增加不良妊娠结局。


与先天梅毒发生相关的因素包括：非特异性梅毒螺旋体抗体滴度、首次治疗结束至分娩的间隔时间、治疗孕周、梅毒期别、父方应用可卡因和感染梅毒，这些因素与发生先天梅毒呈正相关。产前保健和完整的治疗与发生先天梅毒呈负相关。母方年龄、婚姻状况、既往应用可卡因、既往异位妊娠、非特异性梅毒螺旋体抗体滴度、梅毒期别、首次治疗结束至分娩的间隔时间、治疗孕周、父方梅毒感染状况，这些与不良妊娠结局呈正相关。孕妇既往梅毒史、产前保健和完整治疗与不良妊娠结局负相关。提示妊娠早期梅毒筛查和规范治疗对预防先天梅毒和减少不良妊娠结局发生的重要性。


2 妊娠期梅毒的筛查和诊断


对所有孕妇在妊娠后首次产前检查时进行梅毒血清学筛查，最好在妊娠3个月内进行首次检查。推荐对梅毒高发地区孕妇或梅毒高危孕妇，在妊娠末3个月及临产前重复筛查。非螺旋体试验和螺旋体试验均可用于筛查梅毒，两者可以相互确诊。非螺旋体试验包括快速血浆反应素环状卡片试验（RPR）和性病研究实验室试验（VDRL）；螺旋体试验包括螺旋体明胶凝集试验（TPPA）、荧光螺旋体抗体吸附试验（FTA-ABS）。


非螺旋体试验抗体滴度通常在治疗后下降或随时间推移转阴，可用于判断治疗效果。某些患者非螺旋体试验抗体在很长时间持续阳性，称为“血清固定”。螺旋体试验检测抗梅毒螺旋体IgG，无论是否经过治疗，多数患者的螺旋体试验终身阳性。螺旋体试验抗体滴度不能评估治疗反应。孕期梅毒的诊断方式与非妊娠人群相同。血清学测试仍然是主要的诊断方法。


对所有孕期梅毒需要进行超声检查确定胎儿是否存在感染征象。在235例胎儿梅毒病例中，73例（30%）在早期超声扫描中出现胎儿梅毒征象，包括肝脏肿大、胎盘增大、羊水过多、腹水和大脑中动脉超声多普勒评估异常。经过治疗，大脑中动脉超声多普勒评估异常、腹水和羊水过多首先缓解，然后是胎盘增大，最后是肝脏肿大。在173例有分娩结局婴儿中，32例婴儿（18%）诊断为先天梅毒。先天梅毒在产前超声异常者中更常见。治疗前超声检查正常和异常胎儿出生后检查所见相似。在先天梅毒患儿中，无论产前超声诊断结果如何，肝脏肿大最常见。


3 妊娠期梅毒的治疗


3.1 治疗原则 孕期梅毒根据分期选择与非孕期相应的方案治疗。中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组在2012年发表的“妊娠合并梅毒的诊断和处理专家共识”中，没有沿用国内以往推荐的“发现梅毒即开始1个疗程正规抗梅毒治疗，妊娠晚期再予1个疗程抗梅毒治疗”的观点。为最大限度预防先天梅毒，强调治疗后应严格随访，对有重复治疗指征者再次治疗。重复治疗的指征包括：治疗后3个月非螺旋体抗体滴度上升，或未下降2个稀释度。但对低非螺旋体抗体滴度者，如抗体滴度为1∶4及以下者，抗体滴度通常不能达到“下降2个稀释度”。对这部分患者，只要抗体滴度无上升，即无需重复治疗。以上原则与一直以来和最近更新的国际相关指南相一致。性伴管理是治疗和预防梅毒的重要方面。建立孕产妇及配偶双方同时接受苄星青霉素治疗的医疗渠道将有效降低新生儿梅毒检测阳性率和母婴垂直传播感染梅毒的概率。


3.2 治疗方案 青霉素是治疗梅毒的首选药物，注射用药能够保证药物的生物利用度。妊娠合并梅毒不同病期的治疗方法与非妊娠期梅毒相似。


一期梅毒、二期梅毒和病程不到1年的潜伏梅毒，应用苄星青霉素240万单位，肌内注射，每周1次，连用2周；或普鲁卡因青霉素80万单位，肌内注射，1次/d，10~14d。病程超过1年或病程不清的潜伏梅毒、梅毒瘤树胶肿及心血管梅毒，应用苄星青霉素240万单位，肌内注射，每周1次，连用3周（共720万单位）；或普鲁卡因青霉素80万单位，肌内注射，1次/d，10~14d。治疗神经梅毒应用水剂青霉素（300~400）万单位，静脉滴注，1次/4h，连用10~14d，之后继续应用苄星青霉素，240万单位，肌内注射，每周1次，连用3周（共720万单位），或普鲁卡因青霉素240万单位，肌内注射，1次/d，加丙磺舒500mg，口服，4次/d，两药合用，连用10~14d。


红霉素不能透过胎盘屏障，无法对胎儿产生保护作用，不能阻断梅毒垂直传播。口服阿奇霉素是非孕期早期梅毒的替代治疗方案，但有报道显示，在孕期应用阿奇霉素治疗可能出现治疗失败。美国疾病预防与控制中心（CDC）已经不再推荐阿奇霉素治疗梅毒。对青霉素过敏又不能脱敏或脱敏无效者可选择头孢曲松治疗。但需要告知头孢曲松治疗预防胎儿感染的效果低于应用青霉素治疗者。孕期抗梅毒治疗过程中若发生吉-海反应，可能会引发发热、早产和死胎等并发症。


Rac等报道了妊娠梅毒治疗后非螺旋体抗体滴度下降的情况，166例患者在孕期接受适当抗梅毒治疗，治疗孕周为29.1周，93例（56%）为早期梅毒，经过抗梅毒治疗后，所有期别梅毒孕产妇非螺旋体抗体滴度下降。一期和二期梅毒非螺旋体抗体滴度较高的患者，治疗后非螺旋体抗体滴度下降幅度高于潜伏期和未知分期的梅毒患者。60例（38%）患者的非螺旋体抗体滴度下降达到4倍或以上。分娩前非螺旋体抗体滴度下降未达到4倍或以上主要见于以下情况：年龄较大、治疗延迟、潜伏梅毒或未知期别梅毒和从治疗至分娩间隔时间短。提示孕妇不同期别梅毒抗梅毒治疗后血清反应不同，至分娩时非螺旋体抗体滴度下降未达到4倍或以上的原因更多的是由于治疗时机不当而非治疗失败。


3.3 新生儿的处理 目前存在先天梅毒的过度诊断，并由此引起过度治疗，不但造成资源浪费，还对产妇及其家庭造成巨大压力。应避免错误诊断先天梅毒。


诊断或高度怀疑先天梅毒的依据：（1）先天梅毒的临床症状和体征。（2）从病变部位、胎盘或脐带处查到梅毒螺旋体。（3）体液抗梅毒螺旋体IgM抗体（+）。（4）婴儿血非螺旋体试验抗体滴度较母血增高＞4倍。


梅毒孕妇所分娩的新生儿需要治疗的指征：（1）孕期未接受规范青霉素治疗。（2）接受非青霉素治疗。（3）分娩前1个月内抗梅毒治疗。


Wu等关于中国先天梅毒发病率快速上升的文献中介绍了上海对先天梅毒的诊断研究，追踪42例报告到CDC的先天梅毒患儿12个月，最后没有病例可确诊为先天梅毒。


4 结语


妊娠合并梅毒可以通过治疗改善预后，监测和治疗费用并不昂贵。早期治疗可有效地降低先天梅毒发生。对所有孕妇在首次孕检时进行常规梅毒血清学筛查，对妊娠合并梅毒患者选择合适的青霉素制剂及时规范治疗可阻断母婴垂直传播。需要避免过度诊断和治疗先天梅毒。


参考文献：略