一、慢性子宫内膜炎(CE)与复发性流产


慢性子宫内膜炎(CE)是指子宫内膜的慢性炎症,以子宫内膜间质的浆细胞浸润为特征。CE患者临床症状轻微,常表现无症状,或阴道异常流血,白带增多、盆腔痛等,临床上容易被忽视。


复发性流产(RSA)是指连续发生自然流产2次及2次以上,包括连续发生的生化妊娠,发生率为1%~5%,RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升。复发性流产病因:解剖因素、内分泌因素、免疫因素、易栓症、遗传因素、感染因素、原因不明等。


近些年来,慢性子宫内膜炎(CE)越来越受到妇科医生和生殖科医生的关注。研究表明,CE与不孕症、复发性流产(RSA)及反复种植失败(RIF)的发生相关,在不孕人群中,CE的发生率高达2.8%~56.8%,其中反复种植失败中约为14.0%~67.5%,复发性流产中约为9.3%~67.6%,发病率较高,而改善子宫内膜的炎症状态,可以提高患者的妊娠率。


二、CE导致RSA/RIF的可能机制


正常状态下,B淋巴细胞只存在内膜的基底层,比例不超过1%;但在CE中,不但比例升高,且浆细胞(活化B细胞)可以浸润子宫内膜基底层和功能层,甚至可以到上皮细胞的腺腔内。当子宫内膜基底层存在炎症时,常可感染子宫内膜功能层,使得子宫内长期受浆细胞等炎症细胞浸润,子宫内膜容受性降低,不利于胚胎着床及发育。


CE与不良妊娠结局的关系并未完全被阐明,研究发现可以通过多个环节影响子宫内膜容受性,影响胚胎着床,从而导致反复着床失败及其他不良妊娠结局。导致RAS/RIF的机制可能有以下几个方面。


◆CE的病原体激发机体的免疫反应,使得炎性细胞因子(如IL17)增多,对胚胎产生毒性作用。

◆相关免疫抗体的产生,不仅干扰正常胚胎着床,而且也会攻击胚胎,导致流产。

◆子宫内膜中免疫细胞增多(如CD68+巨噬细胞、CD8+T细胞),使得子宫内膜容受性降低。         

◆CE可能影响子宫内膜细胞中细胞因子的表达。

◆CE可以改变人类子宫内膜基质细胞蜕膜化过程。


三、CE的诊断


1、临床表现

临床症状轻微,常常表现为无症状,所以临床表现对诊断的帮助微乎其微。


2、目前,CE诊断“金标准”是子宫内膜间质中查见浆细胞。

◆HE染色——因为其与子宫内膜间质中的成纤维细胞和单核细胞的形态相似,所以很难区分,目前较少单独使用。

◆IHC免疫组化方法检测CD138——它是跨膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖,作为浆细胞的特异性标志物,近些年来,越来越受到研究者们的推崇。(目前国内外多以此为诊断的“金标准”)。


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图1. HE染色和IHC免疫组化。


3、宫腔镜检查

(1)近年来,部分学者提出CE的镜下特点主要为:

◆草莓征:大面积的充血性子宫内膜,白色中心点。

◆局灶性充血:小面积充血的子宫内膜。

◆出血点:局灶性红色区域,边界清晰但不规则,可能与毛细血管连续。

◆微小息肉:直径<1 mm,有蒂并伴局灶或弥漫性的腺周充血的息肉。

◆与月经周期不符合的子宫内膜间质水肿,卵泡期子宫内膜表现为苍白,且增厚。         


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图2. 宫腔镜检查——直视下观察CE的形态。


(2)不推荐单独宫腔镜检查作为CE诊断的标准。

◆多数非特异性CE患者无以上典型的宫腔镜下表现。

◆宫腔镜下诊断CE受膨宫介质、视野的清晰度、检查者的认知和经验影响。

◆子宫内膜镜下特征仍缺乏统一共识。


4、目前,CE尚无业内统一接受的诊断标准。

◆“金标准”中的浆细胞的最少数量未达成共识。

◆子宫内膜活检的时机(卵泡期或黄体期),内膜组织的多少,对于子宫内膜薄的患者,如何取材,才能避免漏诊。

◆宫腔镜检查联合病原微生物检查,是不是最佳的诊断方法,如何规范化。

◆诊断方法和标准不同,导致CE的患病率有很大的差异。


四、CE发生的独立高危因素

CE发生的独立高危因素包括:

(1)长期放置宫内节育器,即使取出IUD后,浆细胞仍可长期存在内膜间质中;

(2)子宫内膜息肉,宫腔镜下提示多发性子宫内膜息肉,高达93.7%合并CE;

(3)多次分娩史;

(4)月经时间长;

(5)输卵管梗阻;

(6)有些研究认为既往流产病史是独立高危因素之一,但有的研究则认为不是。


五、CE的治疗


1、经验性用药治疗方案

◆一线用药

多西环素 100 mg bid*14天

一线治疗的治愈率达到70%~92%


◆二线用药

环丙沙星500 mg bid*14天+甲硝唑500 mg bid *14天

二线治疗后总体的治愈率达到99%


◆根据子宫内膜微生物的培养结果,选用不同的抗生素治疗

G-:环丙沙星 0.5 g bid po*10天

G+:阿莫西林+克拉维酸 1 g bid po *8天

备注:一疗程治愈28%,二疗程累积治愈51%,三疗程累积治愈75% 


支原体和解脲脲原体:交沙霉素1 g bid po *12天

或米诺环素(二线) 0.1 g bid po*12天

         

微生物阴性:头孢曲松0.25 g im *1天+多西环素0.1 g bid po*14天+甲硝唑0.5 g bid po*14

备注:培养阳性治愈率为83%,培养阴性治愈率为46%


2、CE的持续感染治疗

◆宫腔灌注抗生素联合口服抗生素——改变给药途径,抗生素直接作用于子宫内膜病变部位,提高子宫内膜容受性。

◆地屈孕酮联合抗生素——使得子宫内膜转变为分泌期,感染的内膜彻底脱落,达到药物性刮宫的目的。

◆内膜搔刮术——可以改善内膜的微环境,黄体期进行。

◆中成药。

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