宫颈癌在女性常见癌症中位居第四，全世界范围内每年报告超过500,000例新病例，在发展中国家是女性癌症死亡率第二高的癌症。人乳头瘤病毒（HPV）是导致宫颈癌的首要病原体，约70％的宫颈癌由高危型HPV 16和18引起。HPV属于乳头瘤病毒科（Papillomaviridae），是具有无包膜衣壳的双链DNA病毒。超过40种亚型的HPV病毒能够感染粘膜上皮，其中15种亚型为宫颈癌高危型HPV（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 ，68、73和82）。


在美国，接种疫苗是预防由HPV感染引起的生殖器疣和肛门-生殖器癌的主要手段。目前三种HPV疫苗（表1）已被美国食品药品监督管理局（FDA）获批。但目前美国仅有9价HPV疫苗供应。疾病控制和预防中心（CDC）免疫实践咨询委员会（ACIP）建议青少年和成人接种HPV疫苗，ACIP建议青少年常规接种年龄11-12岁（最早可在9岁时开始），并在26岁前进行补种（表1）。2019年6月，ACIP建议27-45岁未曾接种HPV疫苗者，结合临床决策进行疫苗接种。所有在美国获批的HPV疫苗均由重组技术生产的病毒样颗粒（VLPs）组成。该类疫苗无生物活性，因此不具非传染性。



HPV疫苗已上市十余年，但接种覆盖率仍落后于其他推荐给青少年的疫苗如脑膜炎球菌疫苗和百白破疫苗。HPV疫苗上市前和上市后的研究均提示疫苗具有良好的安全性。然而，迄今为止，公众对HPV疫苗安全性的担心依然是接种疫苗的最大顾虑。HPV疫苗对女性生殖健康和生育力的影响是公众担忧的一个主要方面。


对HPV疫苗影响生育力的担忧，一部分是因接种HPV疫苗后卵巢功能衰竭的个案报道所引起。2012年，一项病例报告描述了一例16岁女孩，接种四价HPV疫苗（4vHPV，Gardasil，Merck）后被诊断为原发性卵巢功能不全（POI）。随后又有两起系列案例，每起各有3名患者在接种4价HPV疫苗之后被诊断为POI。其中一份报告中还包括了2012年的那例患者。这些病例报道文章以及随后媒体报道的相似事件引发了人们对HPV疫苗和POI之间潜在因果关系的关注。不过，截止目前，尚无证据支持接种HPV疫苗与卵巢功能障碍之间的因果关系。


本文旨在为医护人员提供接种HPV疫苗和POI潜在关系的综述，以便更好地解答备孕女性关于接种HPV疫苗与POI关系的疑问。原文作者汇总了有关HPV疫苗和POI的文献（均经同行评审，语种仅限英文），排除了讨论病例报告内容的专家评论和综述性文章。分析POI的自然史以及接种HPV疫苗后POI的最新证据，以期解答影响HPV疫苗接种的问题。


方法


原文作者对在PubMed中所有相关的英文全文论文进行了文献综述，以评估病例报告、病例分析以及其他与HPV疫苗和原发性卵巢功能不全有关的文章。PubMed搜索策略：（“原发性卵巢功能不全” [MeSH术语]或（“原发性”[所有字段]和“卵巢” [所有字段] 和“不全” [所有字段]）或“原发性卵巢功能不全” [所有字段]），以及（“乳头瘤病毒疫苗” [MeSH术语]或（“乳头瘤病毒” [所有字段]和“疫苗” [所有字段]）或“乳头瘤病毒疫苗” [所有字段]或（“ hpv” [所有字段]和“疫苗” [所有字段]）或“ hpv疫苗” [所有字段]）。还对“原发性卵巢功能不全”和“安全性”进行搜索，对已公开发表并经过同行评审的全文通过检索标题和摘要来进行评估。本文只回顾讨论POI和HPV的全文文献。


原发性卵巢功能不全


原发性卵巢功能不全（POI）是指40岁以下的女性丧失卵巢功能。表现血清中卵泡刺激素（FSH）水平变化、闭经或月经不规律，POI会影响大约1％的40岁以下女性，0.1％的30岁以下女性，和0.01％的20岁以下女性。自然绝经（停经12个月）代表原始卵泡的耗尽。在美国，平均绝经年龄为50±4岁。POI的临床和检验指标的特征是因卵泡储备严重消耗所引起。青春期POI的常见临床表现是原发性或继发性闭经，到13岁时无乳房发育。约10％POI表现原发性闭经。


小于40岁闭经4个月以上，两次血清FSH水平> 40 IU / L（间隔至少一个月），雌二醇水平低（<50 pg /mL），可诊断为POI。目前，抗苗勒氏激素（AMH）水平亦可用以检测卵泡消耗情况，但并非诊断的必需。应当注意的是，服用联合口服避孕药或使用抑制月经的宫内节育器的女性，POI的症状可能被掩盖，只有停用这些干预方式后方可出现POI的临床表现。


POI有多种病因，包括癌症相关的放化疗， X染色体的异常（例如Turner综合征），FMR1基因前突变，自身免疫性疾病和其他罕见疾病。对于POI患者，青春期的年轻原发性闭经患者，与更高的染色体异常相关（高达50％）。但是，在高达90%的46，XX正常染色体核型的POI患者中，除了先前接受过有性腺毒性的癌症治疗患者外，全面评估后仍不清楚根本病因所在。确诊POI后的标准评价内容包括：遗传核型，脆性X-FMR基因测序，抗肾上腺抗体和21-羟化酶抗体检测。大约20％的不明原因POI的患者伴有甲状腺功能减退，同时建议检查抗甲状腺过氧化物酶抗体。但需提醒注意的是，抗甲状腺过氧化物酶抗体并不是引起POI的病因。


确诊为POI患者中约有4％是自身免疫性POI。自身免疫性POI的诊断依据包括出现类固醇生成细胞（例如，抗肾上腺和/或21β-羟化酶）自身抗体以及排除其他POI病因。组织学研究表明，当POI伴有肾上腺自身免疫时，POI可能系自身免疫所致。诊断自身免疫性POI不需要卵巢活检，但组织学检查可发卵泡的淋巴细胞浸润。尽管有针对卵巢自身抗体的检测手段，但假阳性率很高，因此不推荐使用。存在自身免疫性甲状腺疾病或甲状腺抗体阳性也不足以支持自身免疫性POI的诊断。

尽管大约5％的POI女性可能自然怀孕，对于有备孕计划的女性来讲，正常生育的可能性仍然很低。辅助生殖技术，如体外受精，对于POI患者的预后同样较低，除非接受捐卵技术。


已发表的HPV疫苗接种后POI病例报告和病例系列


Little and Ward 报告了3例与接种HPV疫苗有时序关系的POI诊断患者（表2）。第一例16岁女孩，在接种4价HPV疫苗第一剂次后约一年出现月经不调，又一年之后出现闭经。该病例早些时候作为个案报告，检查显示FSH水平，核型正常，脆性X序列检测阴性，以及甲状腺和肾上腺抗体阴性。第二例患者伴有脑瘫，11岁时初潮，在12岁时开始服用口服避孕药（OCP）。从12到13岁，接种了3剂次的4价HPV疫苗。18岁时出现闭经，停用口服避孕药，随后被诊断为POI。推测可能先前已患POI，但OCP掩盖了症状。第三例患者10岁时初潮，并在14到15岁间接种了4价HPV疫苗。接种第三剂次疫苗后不久，开始出现月经不规律周期，在之后的一年内闭经。17岁生日前不久被诊断为POI，未行基因检测。



Colafrancesco等报告了3例POI患者，其中有2位是姐妹（表2）。一例在14岁时接种了三剂次4价HPV疫苗，在接种第一剂次后就出现了月经不调。其姐姐在13岁时接种三剂次4价HPV疫苗，15岁初潮，1个月后第二次行经，此后再没有月经来潮。姐妹二人FSH水平和雌二醇均证实POI。除之前提到的血清抗卵巢抗体检测（未被认可）呈阳性外，已知的POI病因检测均为阴性。第三名患者13岁时初潮，21岁时接种了三剂次4价HPV疫苗。接种第三剂后开始月经不规律，服用口服避孕药（OCP）一直到23岁。停用OCP后，出现闭经，随后被诊断为POI，各项相关指标检测均为阴性，除了抗甲状腺过氧化物酶抗体呈阳性，但这不作为自身免疫性POI的病因。


关于HPV疫苗和POI的被动监测报告

Pellegrino等人使用“卵巢早衰”“绝经期提前”和“原发性卵巢功能不全”的疾病编码分析了国家级监测数据库中药品及疫苗使用不良事件（AE）的公开数据。作者在澳大利亚数据库中发现了1例病例，在欧洲数据库中发现了2例病例，在美国疫苗不良报告系统（VAERS）中发现了4例病例。VAERS是由美国疾病预防控制中心（CDC）和美国食品药品监督管理局（FDA）共同管理的，针对美国上市疫苗的不良事件的国家级自发报告系统。作者没有提供这些病例的临床表现。他们估计每百万剂次4价HPV疫苗的不良事件报告率为0.065（美国）和0.14（澳大利亚）。除上述情况外，作者还搜索了美国国家住院病人样本数据库中POI病例的出院记录，并未发现15-17岁的POI患者的确诊数量在接种HPV疫苗后增加。


Arana等分析2009年-2015年上报到VAERS的4价HPV疫苗的不良反应。作为分析的一部分，作者对一些选定了预设疾病（包含POI）的所有上报案例进行了临床回顾。在符合POI检索标准的17例中，有15例没有足够的信息证实POI的诊断。许多报告是上报者从互联网或他人那里获得的间接信息。只有2例POI由医生做出的诊断：一名23岁的患者在接种4价HPV疫苗后1.5周被确诊，另一名16岁患者在接种4价HPV后1个月内被确诊。作者指出，每百万剂次的4价HPV疫苗不良反应报告率为0.28。


HPV疫苗和POI的流行病学研究

Naleway等人在疫苗安全数据系统（VSD）的一个站点进行了一项回顾性队列研究，以评价接种HPV或其他推荐疫苗后发生不明原因POI的风险。VSD是一项美国CDC和8个综合性医疗保健机构之间的合作项目。该队列研究共包括199,078名11至34岁的女性，其中58,871人至少接种了1剂次的HPV疫苗。2006年8月1日（引进HPV疫苗的日期）后确诊的不明原因POI 的28例患者中，只有1例在出现症状前接种了HPV疫苗。该患者出现原发性闭经，估算在发生症状之前约23个月接种了HPV疫苗。作者们并未发现接种HPV疫苗以及其他推荐疫苗会增加POI风险。接种HPV疫苗后POI的年龄调整风险比为0.30（95％置信区间：0.07-11.36）。


评论


接种HPV疫苗和POI之间潜在因果关系的问题主要源于文献中的6例病例报告。病例分析有助于提出假设检验所需的科学信息。但不能用于确定因果关系。尽管Arana等人和Pellegrino等人在分析被动监测数据库时报告了接种HPV疫苗后确诊POI的患者，但这些患者可能与Little等和Colafrancesco等人报告的患者有重叠，因为被动监测数据库接受所有人报告任何信息来源的不良事件。总的来说，被动监视的数据不能用于确定接种疫苗与任何不良事件风险的相关性，但在发现可能与疫苗有关的安全信号，并且提出可以在更稳健的体系中检验的假设时最有价值。


在这6例病例报告中，除了接种4价HPV疫苗后出现症状的时间顺序外，没有其他证据支持HPV疫苗与POI的因果关系。接种第一剂次4价HPV疫苗与发生症状之间的间隔为8个月至24个月。疫苗接种和产生症状之间的时间间隔较长且多变，因此更难得出接种HPV疫苗与POI相关的结论。没有证据表明，这些病例有作者所假设的涉及自身免疫的罕见POI类型。尽管有1例患者具有抗卵巢抗体，但该检测方法的假阳性率很高，作为自身免疫POI的病因诊断并不可靠。如有直接证据证明疫苗的成分引发与不良事件有关，则该研究可用以说明因果关系，但目前没有任何证据可证明。此外，病例报告的作者并没有按照美国妇产科学院和其他组织推荐评价方法（包括核型、抗肾上腺抗体和脆性X基因前突变）持续评估POI患者。


被动监测数据库的分析表明，接种4价HPV疫苗后POI罕见。由于POI是一种罕见病，而且尚无合理的生物学机制来解释接种HPV疫苗后患POI风险增加，如果没有明确的生物标志物将疫苗与关注的疾病联系起来，则需要进行流行病学研究来评估二者的联系。原文作者已经找到一篇评估HPV疫苗和POI之间关系的流行病学研究。在这项约60,000名接种过HPV疫苗的女性参与的回顾性队列研究中，未发现接种HPV疫苗后发生不明原因POI的风险增加。当然仅凭一项研究还不足以得出确凿的结论，至少这项研究说明，尚无可信证据证明HPV疫苗会增加年轻女性罹患POI的风险。


美国妇产科学院、美国儿科学会、美国家庭医师学会和美国癌症协会都完全赞同CDC关于在青少年和年轻成年人中普遍接种HPV疫苗的建议。广大医护人员，特别是儿科和妇产科医师，需要知晓已有的病例报告以应对关于POI和HPV疫苗的问题，呼吁大家关注最近发表的六万名青少年和年轻成年女性入组的流行病学研究，该项研究结果并未发现二者有足够的关联。当前证据不足以表明或支持HPV疫苗与POI之间的因果关系。

 

原文：Christianson MS, Wodi P,Talaat K, Halsey N. Primary ovarian insufficiency and human papilloma virusvaccines: a review of the current evidence. Am J Obstet Gynecol.2020;222(3):239–244. doi:10.1016/j.ajog.2019.08.045