摘要   目的：评估单纯化疗在ⅠB-ⅡB宫颈癌根治术后辅助治疗的作用。方法：计算机检索 MEDILINE及WEB of SCIENCE，搜集以ⅠB-ⅡB期宫颈癌根治术后单纯化疗为试验组，术后放疗（包括放疗+化疗）为对照组的研究。语种限英语。 用Review Manager5.3 软件进行 Meta 分析。以患者的生存率、复发率、并发症发生率为观察指标，通过合并相对危险度比（RR）比较术后单纯化疗组与放疗组的 3 年总生存率（OS）及无进展生存率（DFS）、复发率和并发症发生率。结果：共有8项研究 861例患者符合纳入标准。 结果显示，术后单纯化疗组较放疗组：①3 年OS提高（RR＝1.31，95%CI:1.14~1.49,P<0.0001）， 3 年 DFS 提高（RR＝1.35,95%CI:1.01~ 1.81,P =0.04）。②复发率无差异（RR＝0.79,95%CI:0.58~1.08,P＝0.14）;亚组分析：化疗组与单纯放疗组复发率无差异（RR＝0.92,95%CI: 0.35~2.40,P＝0.86），化疗组与放疗+化疗组复发率无差异（RR＝0.82,95%CI:0.56~1.22,P＝0.33）。③并发症发生率降低，淋巴水肿（RR＝0.40,95%CI:0.24~0.66,P=0.0004），尿道狭窄（RR =0.32,95%CI:0.16~0.63,P＝0.001），肠梗阻（RR＝0.25,95%CI:0.11~0.57,P=0.0009）。结论： ⅠB-ⅡB期宫颈癌根治术后单纯化疗可提高患者的3年OS和DFS，降低并发症发生率。

关键词：ⅠB-ⅡB宫颈癌；辅助化疗；放疗；Meta分析


宫颈癌是女性群体中第四大常见癌症，主要治疗手段为手术和放疗。目前筛查和治疗方法有很大进展，所有分期患者的5年生存率（OS）可达60%[1]，而早期宫颈癌患者约70-90%[2]。但放疗的并发症较多，影响患者的远期生活质量和性功能[3]。在试图提高宫颈癌生存率同时，考虑如何改善患者的生活质量也十分必要。有研究称，化疗的不良反应相对少，且多为短期反应[4, 5]。然迄今早期宫颈癌根治术后单独化疗的研究较少，样本量较小。本研究旨在搜集以 ⅠB-ⅡB期宫颈癌根治术后单纯化疗与放疗（包括放疗+化疗）做对照的临床试验进行 Meta分析，比较术后单纯化疗与放疗的疗效，为临床治疗提供依据。


1.纳入标准


本研究纳入标准如下：①FIGO分期为ⅠB-ⅡB宫颈癌患者，包括根治术后单纯化疗组和术后放疗。 ②所有病例均经病理检查证实为宫颈癌，存在以下病理风险因素1项或多项，即淋巴结转移（LNM）、宫旁浸润（PI）、间质深浸润（DSI）、淋巴脉管间隙浸润（LVSI）或巨块肿瘤（BT，直径>4cm）。③所有患者均为初治宫颈癌患者。④治疗前无手术禁忌证，肝肾功能、血液学、心电图无明显异常。⑤原始文章有明确的随访截尾数据或清晰的生存率曲线。除处理因素以外的其他因素在两组分布均匀，两组基线一致，具有可比性。


2.文献检索


计算机检索MEDLINE和WEB of SCIENCE，主要检索词和组合为uterine cervical cancer、postoperative chemotherapy和radiotherapy。据上述纳入标准筛选文献，并进行资料提取和评价。 提取资料内容包括：①试验的基本情况，两组患者基线情况及疾病情况，包括其年龄、疾病分期、肿瘤病理类型、肿瘤直径大小、浸润深度及淋巴结、宫旁、脉管间隙受累情况。 ②试验设计、干预措施、随访时间、结局测量指标。


数据分析处理与分析用Cochrane 协作网提供的 Reviewmanager5.3版软件[6]完成。异质性检验采用 χ2 检验[7]，取α=0.05，即 P <0.05 时，认为有显著性差异。 各研究异质性程度用I2[7]表示，若I2<50%,则研究间效应量满足同质性，选用固定效应模型；若50%<I2≤75%则表示存在异质性，选用随机效应模型；若 I2>75%，不做进一步分析。选用相对危险度（RR）作为效应量， 95％可信区间（95%CI）用于区间估计。


3.结果


本研究纳入8 项试验，包括861例患者[8-15]。 化疗组352 例，对照组509例，均为ⅠB-ⅡB期宫颈癌患者。随机对照试验2项[16, 17]，其余均为回顾性研究。 各研究的基本情况，见表1。


表1、纳入研究的基本情况

注：T/C：试验组/对照组，随访时间为中位随访时间

 

3.1术后化疗组和放疗组生存率比较

2项研究[9, 10]比较术后化疗组与放疗组3年总生存率（OS）和 3 年无进展生存率（DFS），前者60例患者，后者 91例患者。该两项研究间3年OS满足同质性（I2=0%）,用固定效应模型。合并数据显示化疗组3年OS较放疗组提高（RR＝1.31,95%CI:1.14~1.49,P<0.0001），如图1。该两项研究间3年DFS存在异质性I2=61%）,用随机效应模型。合并数据显示化疗组3年DFS较放疗组提高（RR＝1.35,95%CI: 1.01~ 1.81,P =0.04），如图2。


图1、术后化疗组与放疗组3年OS比较


图2、术后化疗组与放疗组3年DFS比较


3.2术后化疗组与放疗组复发率比较

8 项研究比较随访期内术后化疗组与放疗组的复发情况，前者352例患者，后者509例患者。该8项研究间的复发率满足同质性（I2=30%），用固定效应模型。合并数据显示化疗组和放疗组复发率无明显差异（RR＝0.79,95%CI: 0.58~1.08,P＝0.14），如图3。因放疗组包括术后单纯放疗组和术后放疗+化疗组，将这两个亚组分别与术后化疗组比较分析。5项研究比较随访期内术后化疗组与单纯放疗组的复发情况，前者191例患者，后者225例患者。该5项研究间存在异质性（I2=61%），用随机效应模型。合并数据显示术后化疗组与单纯放疗组复发率无明显差异（RR＝0.92,95%CI: 0.35~2.40,P＝0.86），如图4。3项研究随访期内术后化疗组与术后放疗+化疗组的复发情况，前者161例患者，后者284例患者。该3项研究间的复发率满足同质性（I2=0%），用固定效应模型。合并数据显示术后化疗组与术后放疗+化疗组复发率无明显差异（RR＝0.82,95%CI:0.56~1.22,P＝0.33），如图5。


 图3、术后化疗组与放疗组复发率比较


图4、术后化疗组与单纯放疗组复发率比较


图5、术后化疗组与放疗+化疗组复发率比较


3.3术后化疗组与放疗组并发症发生率比较

4项研究[9-11, 15]比较随访期内术后化疗组与放疗组并发症情况，包括淋巴水肿、尿道狭窄和肠梗阻，前者182例患者，后者342例患者。该3项研究间满足同质性（I2=0%，I2=12%，I2=0%），用固定效应模型。合并数据显示，与术后放疗组相比，化疗组淋巴水肿（RR＝0.40,95%CI:0.24~0.66,P=0.0004）、尿道狭窄（RR =0.32,95%CI:0.16~0.63,P＝0.001）和肠梗阻（RR＝0.25,95%CI:0.11~0.57,P=0.0009）发生率降低，如图6-8。


图6、术后化疗组与放疗组淋巴水肿发生率比较


图7、术后化疗组与放疗组尿道狭窄发生率比较


图8、术后化疗组与放疗组肠梗阻发生率比较

 

4.讨论


宫颈癌根治术后辅助治疗的目的是降低疾病进展和复发风险。Rotman等[18]分析中危宫颈癌患者术后放疗较单纯手术DFS提高，复发率降低。Peters等[19]分析高危宫颈癌患者术后同步放化疗较术后单纯放疗OS、DFS均提高。对于早期宫颈癌患者，NCCN[20]、NCI[21]和ESMO[22]等指南均推荐放疗和同步放化疗为术后补充治疗手段，而术后单纯化疗不在此列。


临床试验结果和指南均支持早期宫颈癌患者术后放疗或同步放化疗，但生存期延长的同时，放疗并发症不可忽视，常见并发症有淋巴水肿、尿道狭窄和肠梗阻[9-11, 15]，还包括直肠阴道漏、阴道干涩或狭窄、放射相关的直肠炎或膀胱炎[11]、腹泻和厌食[15]等。Michael等[3]分析发现ⅠB1-ⅡB宫颈癌术后放疗患者在生理、心理和性功能方面均劣于单纯手术组。辅助化疗也存在并发症问题，常见白细胞减少、恶心和呕吐等不良反应，但多为一过性并发症[14]。Shimada等[23]分析1993-2012年患恶性肿瘤并接受化疗或放化疗患者随访20年的数据，发现继发性白细胞减少的累积风险为0.38%。综上，化疗的并发症较化疗少且严重程度小。


本研究纳入8项1996-2016年研究，分析结果显示术后化疗组较放疗组3 年OS和3年DFS提高，且淋巴水肿、尿道狭窄和肠梗阻发生率降低。术后化疗组与放疗组、单纯放疗组和放疗+化疗组相比较复发率无差异，然而RR（分别为0.79，0.92，0.82）均<1，提示术后单纯化疗有复发率降低的趋势。因此，ⅠB-ⅡB期宫颈癌根治术后单纯化疗可改善患者生存率，减少并发症发生率，有降低复发率的趋势。由此可见，ⅠB-ⅡB期宫颈癌根治术后辅助放疗并非必要。


本研究纳入8项研究中仅2项为RCTs，其余均为回顾性研究。生存率研究较少，原始数据报告不全。研究间异质性较大。尽管该研究分析存在局限性，ⅠB-ⅡB宫颈癌根治术后单纯化疗较放疗可提高生存率，降低并发症发生率，提示术后单纯化疗可作为早期宫颈癌术后辅助治疗的代替方案，甚至优于术后放疗。


目前关于ⅠB-ⅡB宫颈癌根治术后单纯化疗的大样本研究缺乏，术后化疗与放疗疗效比较需大样本RCTs进一步研究，并根据风险因素（LNM、PI、DSI、LVSI和BT）分层分析两者疗效以及适宜化疗方案。


参考文献（略）