背景

持续感染高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）会导致宫颈癌前病变和宫颈癌的发生。全球大约70％的宫颈癌与HPV 16和18型的感染有关。


目的

评估青春期女孩和女性预防性应用人乳头瘤病毒（HPV）疫苗对宫颈癌前病变和HPV16 / 18感染的防护作用。


搜索方法

作者检索了MEDLINE，Cochrane临床对照试验资料库（CENTRAL）和Embase（2017年6月），获得关于试验效果的报告。同时搜索试验注册管理机构和公司结果登记册，以确定未发表的死亡率和严重不良事件数据。


纳入标准

随机对照试验比较了HPV疫苗与安慰剂（疫苗佐剂或另一种对照疫苗）的有效性和安全性。


数据收集和分析

运用Cochrane方法和GRADE分级系统对预防宫颈癌前病变（CIN2及CIN2 +，CIN 3及CIN3 +和原位腺癌[AIS]）的证据的确定性和危害性进行评估。通过参与者的基线HPV DNA状态区分疫苗的效果。结局为与疫苗HPV类型相关的癌前病变和与HPV类型无关的癌前病变。结果为对照组和疫苗接种组的风险和风险比（RR），95％可信区间。


主要结果

研究包括26项试验（73,428名参与者）。共10项试验，随访时间为1.3至8年，主要针对CIN / AIS的预防。23项研究对疫苗安全性进行了为期6个月至7年的评估。研究的规模或持续时间不足以评估宫颈癌的预后。除一项试验外，所有试验均由疫苗生产商资助。大多数纳入试验的偏倚风险较低。研究涉及单价（N = 1），二价（N = 18）和四价疫苗（N = 7）。大多数受试女性年龄在26岁以下。有三项试验招募了25岁及以上女性。总结至少进行过一次免疫接种参与者接种疫苗的效果。


以初始HPV DNA状态来评价疗效终点


hrHPV阴性


青春期少女和15至26岁的女性，与安慰剂相比，HPV疫苗可降低HPV16 / 18相关的CIN2 +，CIN3+，AIS。有高级别确定性证据表明疫苗可使CIN2 +从164/ 10,000降至2 / 10,000【RR 0.01（0-0.05）】和CIN3+从70/ 10,000降低到0 / 10,000【RR 0.01（0.00-0.10）】。有中等确定性证据表明疫苗将AIS的风险从9/ 10,000降低到0/ 10,000【RR 0.10（0.01-0.82）】。HPV疫苗可使CIN2 +的风险从287/10,000减少到106 / 10,000【（RR 0.37（0.25-0.55），高等级确定性）】，并且可能将任何AIS病变风险从10/ 10,000减少到0 / 10,000【（RR 0.1（0.01-0.76），中等确定性）】。二价疫苗和四价疫苗的CIN3+降低幅度不同【（二价：RR 0.08（0.03至0.23），高确定性; 四价：RR0.54（0.36-0.82），中等确定性）】。此数据不包括年龄较大的女性。


HPV16 / 18阴性


在15至26岁的人群中，疫苗可将HPV16 / 18相关的CIN2 +从113/ 10,000降至6/ 10,000【RR 0.05（0.03-0.10）】。在24岁或以上的女性中，这些病变风险的降低幅度较小【从45/ 10,000到14 / 10,000，RR 0.30（0.11-0.81），中等确定性】。HPV疫苗可降低年轻女性与HPV16 / 18相关的CIN3 +和AIS的风险【RR 0.05（0.02-0.14），高确定性，和RR 0.09（0.01-0.72），中等确定性）】。年龄较大的女性中未得出有效结果。疫苗可使年轻女性CIN2 +从231/ 10,000减少到95 / 10,000【RR 0.41（0.32-0.52）】。


无论HPV DNA状态如何


在年轻女性中，HPV疫苗将HPV16 / 18相关的CIN2+风险从341/ 10,000降低到157 / 10,000【RR 0.46（0.37-0.57），高度确定性】。与HPV16 / 18相关的CIN3 +的风险也有类似的降低（高确定性）。使用HPV疫苗，与HPV16 / 18相关的AIS女性人数从14/ 10,000减少到5 / 10,000（高确定性）。

HPV疫苗将任何CIN2 +从559/ 10,000减少到391 / 10,000【RR 0.70（0.58-0.85，高确定性】和任何AIS从17/ 10,000减少到5 / 10,000【（RR 0.32（0.15-0.67），高确定性）】。不同疫苗类型使CIN3 +的降低风险不同【（二价疫苗：RR 0.55（0.43-0.71）；四价疫苗：RR 0.81（0.69至0.96））】。

在24至45岁接种疫苗的女性中，有中等确定性证据表明，对于接种疫苗和未接种疫苗的女性来讲，HPV16/ 18相关CIN2 +和任何CIN2 +风险相似【RR 0.74（0.52-1.05）和RR1.04（0.83-1.30）】。此年龄组中未报告CIN3 +或AIS的数据。


不良反应

对照组和HPV疫苗组在所有年龄段的女性中发生严重不良事件的风险相似【（669/ 10,000vs 656 / 10,000，RR 0.98（0.92-1.05），高确定性）】。对照组的死亡率为11 /10,000，而HPV疫苗组的死亡率为14 / 10,000【（RR 1.29 [0.85-1.98]；低度确定性）】。


妊娠结局

在研究期间妊娠的人群中，没有发现流产风险增加【（1618/ 10,000 vs 1424 / 10,000，RR 0.88（0.68-1.14），高确定性）】或终止妊娠【（931/ 10,000 vs 838 / 10,000 RR 0.90（0.80-1.02）），高确定性）】。对先天性畸形和死产的影响尚不确定【（RR 1.22（0.88-1.69），中等确定性和（RR 1.12（0.68-1.83），中等确定性））。


结论

确凿证据表明，HPV疫苗可以预防15至26岁的青春期女孩和年轻女性的宫颈癌前病变。与HPV16 / 18相关的癌前病变的效果要高于其他HPV类型相关病变。对于入组时hrHPV或HPV16 / 18 DNA阴性的人群，保护效果高于那些不知HPV DNA状态者。中等证据表明HPV疫苗可以降低HPV16 / 18阴性的老年女性的CIN2 +。


本研究没有发现严重不良反应的风险增加。尽管死亡人数总体较低，但接种疫苗的25岁以上女性死亡人数较多。研究中报告的死亡人数被认为与疫苗无关。尽管试验组之间流产和终止妊娠的风险相似，但也不排除HPV疫苗接种后不良妊娠结局的风险增加。需要长期随访来监测其对宫颈癌的影响、罕见危害的发生和妊娠结局的影响。

 

文献出处：Arbyn M, Xu L,Simoens C, Martin-Hirsch PPL. Prophylacticvaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and itsprecursors (Review).Cochrane Database of Systematic Reviews ;2018, Issue5. Art. No.: CD009069.