关键词：寨卡病毒；孕期；指南
寨卡病毒是通过埃及伊蚊传播的黄病毒。埃及伊蚊在非洲、亚洲和太平洋地区的热带和亚热带地区较为常见。WHO已发布寨卡病毒病的临时定义，可在WHO网站查询。尽管在1952年寨卡病毒已经被分离鉴定，但直到2015年寨卡病毒的感染才引发高度关注。人类寨卡病毒的感染多数无症状，即使有症状也较轻，并具有自限性。尽管人类感染寨卡病毒的一般特性并没有改变，但在一些流行地区发现的寨卡病毒感染和先天性小头畸形及格林巴利综合征发病相关，使寨卡病毒感染上升为引发国际关注的公共卫生事件。本文对世界卫生组织于2016年3月2日发布的“寨卡病毒暴露孕期管理指南进行”解读。
1、本指南制定的依据和目的
携带寨卡病毒的蚊虫载体生存在温暖的气候中，部分地区的生活条件较差。在此地区居住或旅行的妊娠妇女与其他人群具有同样被蚊虫叮咬而感染寨卡病毒的风险。母体寨卡病毒感染可能没有什么症状而被忽视。尽管妊娠期寨卡病毒感染症状常较为轻微，但在寨卡病毒流行地区先天性小头畸形、格林巴利综合征及其他神经系统异常发病率的异常升高，足以引发妊娠妇女及其家庭，以及公共卫生健康政策制定者的关注。
尽管寨卡病毒感染和胎儿小头畸形之间的关系尚有待研究，但妊娠期寨卡病毒可以在孕期垂直传播给胎儿已经得到证实。在小头畸形的患儿神经组织中分离出病毒进一步证实了病毒感染和小头畸形发生的因果关系。尽管寨卡病毒RNA在感染妇女的流产物中可以检测出来，寨卡病毒感染和妊娠自然丢失及流产的关系尚不明确。
本资料制定的目的是提供国际性的干预管理指南，以降低孕妇寨卡病毒感染风险并在孕期进行管理干预。指南的制定基于最佳的研究证据并包含了多国多学科的研究资料［1］。本资料包括预防寨卡病毒感染、对于感染孕妇的孕期管理、对于疫情流行地区妊娠妇女的管理，目的是改善母儿结局。本指南制定的意向是为寨卡病毒流行地区的公共健康管理者提供孕期管理方案，而不是为寨卡病毒感染的防控管理提供参考。
2、指南适用范围
本项指南面向所有寨卡病毒流行区的妊娠妇女，尤其是高度可疑或已经诊断了孕期寨卡病毒病的妇女。本指南不包括非妊娠妇女以及新生儿的管理和随访。
3、学习人群
直接为孕妇提供健康服务的产科医生、综合医疗执业者、助产士及护士。本指南也可以为发展中国家和区域公共卫生政策制定者提供依据，尤其是寨卡病毒感染相关的不良胎儿和新生儿结局高发地区。
解读：巴西是世界上寨卡病毒感染病例最多的国家，截止2016-11-24 有超过200 000例患者，截止2016-11-31 有2366例与寨卡病毒感染相关的小头畸形和其他出生缺陷报道［2］。大宗资料的系统性综述已经有充足的依据证实孕期寨卡病毒感染是先天性小头畸形的重要原因，并且可以诱发格林巴利综合征［3］。我国目前虽然不是寨卡病毒流行区，但随着国际交往日益频繁，2016年我国北京、广东、浙江等地出现了输入性寨卡病毒感染病例，临近的东南亚国家也同样出现感染病例，我国部分区域也存在埃及伊蚊，带来了本地寨卡病毒传播的风险［4］。我们应当同样关注孕期寨卡病毒感染导致的胎儿危害。孕期检查发现胎儿小头畸形及中枢神经系统异常时，也应关注孕期有无疫区旅行史。本指南的学习可以帮助围产保健和产前诊断医师在进行孕期保健过程中发现问题，积极寻找胎儿异常的原因。
4、推荐措施
4.1 预防措施 妊娠妇女的感染预防措施和一般人群相同。但每1次孕期保健过程中都应该向妊娠妇女强调预防措施的重要性。公共卫生人员也应当向孕妇及其家庭、社区宣传启动以下防护措施。
控制传播载体：环境管理降低载体蚊虫的密度。蚊虫控制是成功阻断蚊虫传播疾病的惟一措施，如寨卡病毒病、登革热和切昆贡亚热。应当努力辨别和消灭蚊虫滋生地。
个人防护措施：以下措施用于个人防护，尤其是孕妇。（1）穿着尽可能遮盖皮肤的衣物，如长衣长裤及衬衣，保护皮肤不受蚊虫叮咬。（2）睡眠时使用蚊帐，包括白天。（3）门窗应用纱网阻隔蚊虫。（4）应用区域卫生权威机构认可的驱虫剂，如避蚊胺（DEET）或埃卡瑞丁（Icaridin）昆虫驱虫剂，目前的资料证实孕期应用亦安全。皮肤暴露区域或衣物上也可以应用驱虫剂，可以按照生产厂家的商品标签重复使用。（5）对于已经感染寨卡病毒、登革热和切昆贡亚热的患者，推荐以上个人防护措施，防止感染传播给非感染人群。以上措施在症状出现的第1周（病毒血症）就应当采取。（6）预防寨卡病毒的性传播途径，妊娠妇女的性伴，如果居住或旅行至寨卡病毒疫区，应使用安全隔离措施（避孕套），或在妊娠期避免性生活。
解读：寨卡病毒感染作为蚊虫传播疾病，免疫疫苗尚在研发之中，尚未成熟使用进入临床。避免疫区接触和应用驱蚊剂等个人防护非常重要［5］，尤其对于孕期妇女。美国疾病预防控制中心（CDC）在2016年1月也发布公告，提醒妊娠妇女不要到寨卡病毒疫区旅行［6］。在波多黎各，CDC和国家健康部门统计98.1%的妇女至少应用了1种防蚊措施，45.8%妇女每日穿着防蚊衣，11.5%妇女每日穿着长衣长裤，38.5%妇女在妊娠期无性生活或应用避孕套。76.9%妇女在早孕期和中孕期进行了寨卡病毒的检测，检测结果决定了是否对胎儿进行产前诊断［7］。
4.2 诊断
4.2.1 临床表现 寨卡病毒感染的临床表现在妊娠妇女和非妊娠妇女之间没有差别。寨卡病毒感染在大多数病例中没有临床症状。在有症状的病例中，在感染蚊虫叮咬后的数天内可能出现典型症状。大多数寨卡病毒病的表现是轻度的发热和皮疹。其他症状包括结膜炎、关节痛、头痛、肌肉痛和乏力感。这些症状持续2～7 d，一般为轻度自限性。
寨卡病毒流行疫区的一些国家已经报道了神经系统综合征发病率的升高，包括但不局限于格林巴利综合征。因此，妊娠期妇女感染寨卡病毒后也可以表现出神经系统疾病综合征。
4.2.2 诊断要点 妊娠期寨卡病毒病的诊断步骤和一般人群相同。诊断需要在症状发生的5 d内在母亲血清中RT-PCR方法检测到病毒。也可以在恢复期患者的尿液中检测到病毒，可能在症状之后持续3周。寨卡病毒也可以在患者唾液中检测到，时间和血清中出现时间相同。RT-PCR方法也可以在羊水中检测到病毒，但此检测方法在诊断先天性病毒感染方面的敏感度和特异度目前尚不清楚。
血清学检查方法可以通过免疫酶联吸附试验（ELISA）或免疫荧光方法检测寨卡病毒IgM抗体，从而诊断寨卡病毒感染，寨卡病毒IgM抗体在症状出现5 d后可以检测。黄病毒初发感染后的血清学反应和其他种类病毒的交叉反应很小，但不同黄病毒感染后的血清学反应存在较大的交叉反应。考虑到寨卡病毒疫区的人群往往有过其他类型黄病毒的感染（如登革热或黄热病等），寨卡病毒血清学检测可能存在交叉反应和假阳性。血清学检测用于指导孕期管理在不少国家已合法化，但在应用时还应引起注意。
解读：孕期寨卡病毒感染的诊断需要结合患者的临床表现及病毒学检测，患者血清或尿液中RT-PCR方法检测寨卡病毒是确诊的方法，目前我国病毒学检测试剂盒研发已用于海关检疫，已成功筛查出阳性输入性病例。但作为孕期诊断，临床症状常不典型，血清中病毒血症存在时间较短，检测阳性率可能受到影响，血清学ELISA方法检测寨卡病毒感染后出现的特异性IgG抗体［8］，可以用于孕期是否感染的初步筛查，从而可以评估胎儿风险。不同国家已研制用于筛查的特异性IgG抗体试剂盒，我国的研发正在进行中。
4.3 一般治疗和症状治疗 到目前为止，寨卡病毒感染无疫苗和特异性治疗。目前的治疗是缓解症状。
休息并应用个人防护措施：寨卡病毒感染有症状的妊娠妇女需要休息，并按照以上推荐进行个人防护，防止病毒传播给其他人，尤其是在症状出现的第1周病毒血症期。
发热：首选物理降温方法，如湿毛巾、轻质衣物、沐浴，可应用乙酰氨基酚。阿司匹林和非甾体类药物在除外登革热病毒感染前避免应用。
头痛：头痛可以应用治疗发热剂量的乙酰氨基酚。
皮疹：尽管没有研究支持或反对妊娠期针对皮疹应用药物的安全性，目前已经有临床资料研究了应用药物的安全性。应用抗组胺药物系统性治疗的安全性较高。炉甘石洗剂、复方薄荷脑软膏以及口服氯雷他定可以应用。
水化作用：妊娠期感染妇女应当饮用足够量的水，补充通过汗液、呕吐和其他非显性失水导致的水分丢失，尤其是在病毒血症期。
解读：寨卡病毒感染症状往往较轻，对症缓解症状即可，对于患者的个人防护是防止病毒传播给其他人。目前，寨卡病毒疫苗及中和抗体正在研发中，中和抗体的研发对于孕期寨卡病毒暴露后的预防具有重大意义，理论上可以在寨卡病毒流行区降低寨卡病毒相关出生缺陷的发生。
4.4 寨卡病毒流行区妊娠期妇女的孕期保健措施 推荐对有寨卡病毒病症状和体征的孕期妇女进行寨卡病毒感染检测。考虑到社会经济学压力和投入，WHO没有推荐对于所有寨卡病毒疫区的妊娠妇女均进行检测。然而，推荐在早孕期进行1次超声检查，如果可能，对于进行产前检查的所有妊娠妇女准确确定其孕周，从而给胎儿生长发育提供准确的孕龄。
推荐所有的妊娠妇女按照地区的孕期保健常规进行孕期检查。应该告知妊娠妇女，如果出现寨卡病毒感染的临床表现，应该尽早进行治疗和诊断。在所有的产前检查过程中，给所有妊娠妇女提供关于个人防护和环境防护的信息。常规检查过程中，应同时除外梅毒、弓形虫、巨细胞病毒、风疹病毒和疱疹病毒感染，以上病原也是宫内感染和胎儿出生缺陷的原因。
图1提供了寨卡病毒疫区妊娠期妇女的保健流程。每一次产检时，均要询问所有的妊娠妇女从上次产检后有无寨卡病毒病的症状和体征。如果是第1次产检，应当询问孕妇从本次妊娠开始至今有无寨卡病毒感染的症状和体征。
不管是否有寨卡病毒感染的病史，寨卡病毒感染疫区所有的妊娠妇女均应接受常规产前检查，在孕18～20周内或20周后尽早进行胎儿结构超声检查，尤其需要关注胎儿中枢神经系统和其他颅内结构的异常。
有寨卡病毒感染病史的妊娠妇女，其病毒检查为阴性，超声检查无胎儿小头畸形或其他神经系统异常的证据，可以继续进行常规产前检查。在中孕期的晚期或晚孕期的早期，孕28～30周，重复进行1次胎儿超声结构检查，注意有无胎儿小头畸形和（或）其他中枢神经系统异常，某些异常可能在较早的孕周难以检测出来。因为在上次超声检查正常和病毒检查阴性之后，病毒仍可能感染母体和胎儿。
对于寨卡病毒检测阴性，但孕18～20周或孕28～30周超声检查胎儿中枢神经系统发现异常，在有条件的地区可以考虑进行羊膜腔穿刺，检查有无遗传学异常和先天性病毒感染，包括寨卡病毒。值得注意的是羊膜腔穿刺检测先天性寨卡病毒感染的敏感度和特异度目前尚不明确。
母亲血清或羊水标本中寨卡病毒检测阳性，超声检查发现胎儿小头畸形和（或）其他中枢神经系统异常，应当考虑存在寨卡病毒感染相关的胎儿异常。对于有此表现的妊娠妇女，进一步询问病史和完善辅助检查以明确胎儿异常和寨卡病毒感染、其他的先天性感染综合征或遗传综合征的相关性。
解读：寨卡病毒流行区的妊娠妇女应关注寨卡病毒感染临床症状及胎儿生长发育情况，应在早孕期行超声检查尽可能准确确定胎龄，孕期关注胎儿超声检查、胎儿生长发育及中枢神经系统有无异常。传统的TORCH感染包括弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等孕期感染影响胎儿预后的病原，产前的寨卡病毒感染也具有相同的特性，应被列入TORCH病原体之一［9］，被列入寨卡病毒流行区的妊娠妇女孕期保健筛查范围。
4.5 寨卡病毒相关性的胎儿小头畸形和（或）其他中枢神经系统异常的产前表现
推荐对于寨卡病毒疫区的所有妊娠妇女进行超声检查以发现、监测或除外胎儿中枢神经系统异常，尤其是小头畸形。所有的妊娠妇女在孕18～20周均应进行超声胎儿结构检查。在有条件的地区，早孕期应进行1次超声检查，准确确定孕龄，后期胎儿生长发育的径线测量均与孕龄有关。
图1 寨卡病毒疫区妊娠妇女的保健流程
在寨卡病毒感染的病例中，超声检查可以发现胎儿小头畸形和（或）其他中枢神经系统异常如脑室扩张、钙化、异常沟回、脑萎缩、胼胝体发育异常、小眼和眼部钙化。虽然寨卡病毒感染胎儿导致先天性异常的临床表现尚不完全清楚，基于目前对于先天性感染综合征（如巨细胞病毒、弓形虫、疱疹病毒等）的了解，提示感染胎儿的临床表现可能多种多样，从完全无症状到严重的脑部或其他器官受累，甚至孕期胎死宫内。因此，寻找胎儿脑部的早期轻度异常表现联合病毒检测阳性，可以进行早期诊断和干预。
胎儿小头畸形是胎儿头围明显小于同孕龄、同性别，通常与异常脑发育相关。应当告知产检医师和妊娠妇女，小头畸形的产前超声诊断并非那么直截了当，大多数的小头畸形在分娩时诊断，或在生长后期诊断，而在孕期没有被识别出来。虽然没有绝对的数值截断值，胎儿头围在人群的均数以下应引起重视，头围明显小于均值显著增加诊断的可能性。
胎儿头围小于相应孕龄头围的2个标准差，就可疑存在小头畸形。如果没有严重脑部异常，大多数受累胎儿分娩后可以有正常的神经生理发育。对于胎儿头围在同孕龄3个标准差以下的病例，小头畸形和神经系统发育异常的相关性更高。胎儿头围在同孕龄头围的5个标准差以下，提示存在严重的颅内容量下降，依据超声即可做出可靠诊断。超声测量的医师应经过胎儿生物学径线测量系统培训，如果超声检测脑异常，还需要对超声医师进行进一步的培训。由于这些测量值与孕龄紧密相关，确保孕龄准确并且应用适当的胎儿生长曲线可以避免误诊。
WHO对于寨卡病毒相关的胎儿小头畸形的定义暂为：胎儿小头畸形，并具有寨卡病毒感染的分子诊断或有寨卡病毒感染的流行病学依据，而除外其他引起小头畸形的病因。
寨卡病毒感染的分子诊断依据或流行病学依据：（1）妊娠妇女是确诊的寨卡病毒病患者。（2）妊娠妇女与确诊的寨卡病毒病患者有性行为，或具有寨卡病毒感染的症状或体征，并且孕期在寨卡病毒疫区居住或旅行。（3）羊水中存在寨卡病毒（羊膜腔穿刺RT-PCR方法诊断）。
（4）胎儿脑组织中存在寨卡病毒（尸解胎儿脑组织RT-PCR方法诊断）。
其他可能引起胎儿小头畸形的病因应当被除外，包括其他的先天性宫内感染综合征［弓形虫、风疹病毒、疱疹病毒、梅毒、巨细胞病毒和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染］，毒性药物孕期暴露，化学或辐射损伤，遗传学异常例如唐氏综合征，胎儿营养不良和胎盘功能异常。
解读：在寨卡病毒感染的病例中，超声检查可以发现胎儿小头畸形和（或）其他中枢神经系统异常如脑室扩张、钙化、异常沟回、脑萎缩、胼胝体发育异常、小眼和眼部钙化。胎儿中枢神经系统异常还可以见于其他病毒感染导致的胎儿先天性宫内感染综合征（如巨细胞病毒、弓形虫、疱疹病毒等）［10］，孕期保健过程中如发现胎儿中枢神经系统异常，应重视胎儿先天性病毒感染综合征，寨卡病毒是其中之一，尤其是在寨卡病毒流行地区。
4.6 寨卡病毒相关性胎儿小头畸形和（或）其他中枢神经系统异常胎儿妊娠期管理 在有条件的地区，具有超声异常，可疑或确诊胎儿小头畸形和（或）其他中枢神经系统异常的妊娠妇女，不论其有无其他潜在原因，应该接受专业咨询和管理。如果超声确定胎儿脑部异常并且母亲血清或羊水中寨卡病毒的检测阳性，基本可以确定脑部异常与寨卡病毒相关。
头围小于同孕龄头围均值2个、3个和5个标准差已经用于诊断胎儿小头畸形。头围越小，越有可能并发其他脑部异常，更容易发生不良预后。在此情况下，孕妇及其伴侣应接受个体化管理和咨询。根据胎儿脑部异常的严重程度和确定程度以及相关的预后，进行特殊的产前检查和系列的超声随访监测，以随访和监测胎儿异常的进展情况，与孕妇讨论下一步如何管理此次妊娠。确保孕妇接受准确的和有依据的信息，基于胎儿异常来评估胎儿预后十分重要。孕妇及其伴侣应该接受非意向性咨询，使孕妇可以做出完全知情的选择。
愿意继续妊娠至足月的孕妇有必要接受适当的管理和支持，帮助她们应对焦虑、压力和生存环境。出生后对于新生儿的管理计划也应考虑到，需要提前与儿科医生和儿科神经科医生进行沟通。愿意终止妊娠的孕妇应当获得关于她们的决定和伦理关系之间的准确信息，包括降低伤害的原则。所有的孕妇，无论她们对于妊娠的个体选择如何，都应值得尊重。
解读：孕期保健过程中如发现胎儿小头畸形或其他中枢神经系统异常，在积极寻找病因的同时，应充分评估胎儿预后，孕期胎儿头颅MRI检查可能是有效的手段，分辨率高于胎儿头颅超声检查，为孕期咨询提供更多的信息。对于发现胎儿异常的孕妇，应联合产科、影像科、儿科神经专科医师进行多学科会诊，充分评估胎儿预后，为孕妇及家庭提供支持，并随访新生儿结局。目前，国外对于小头畸形围产期管理和处理尚缺乏大样本临床资料。
参考文献：略
2020 
