【编者按】宫颈癌是全球女性第四大常见的恶性肿瘤，是导致女性癌症死亡的主要原因之一。2018年我国宫颈癌新发病例将近11万，死亡病例6万。人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种是预防HPV感染的有效方法，是防控HPV感染相关疾病的一级预防措施，也是预防宫颈癌的有效措施。值此岁末年初之际，妇产科在线特别邀请到北京大学人民医院魏丽惠教授就2021年宫颈癌疫苗研究进展进行盘点，并展望未来发展。
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我国女性HPV感染的特点
在我国宫颈癌仍然是严重威胁女性健康的疾病。从新发病例和死亡病例来看，宫颈癌的发病率呈逐年上升趋势，2018年达到将近11万的新发病例和6万的死亡病例。众所周知，宫颈癌的发生与HPV感染密切相关，那我国女性感染HPV有哪些特点？
（1）流行病学调查显示，全国高危型HPV感染在人群中占比15.5%左右，各地区高低不均。同时也有一个问题需要引起关注，就是在医院机会性筛查中，女性感染HPV的几率相当高。据近两年文献报道，在医院机会性筛查中，高危型HPV感染率高达19.9%~23%。
（2）我国女性以单一高危型别HPV感染为主，占比73.3%左右。与西方国家不同的是，我国两种高危型HPV感染率不到20%，三种高危型HPV感染率仅有8%。南美部分国家相关数据表明，该地区女性HPV单一型别感染率只有20%~50%。
（3）我国人群高危型HPV感染呈双峰状，30岁之前达到高峰，即17~24岁处于性活跃时期为第一个高峰；到了40~44岁，第二个高峰出现，这与我国人群的习惯有关。由于我国HPV感染的高峰年龄不同，加上单一型别感染多见，成人使用疫苗也是可以从中获益的。
（4）与全球HPV感染特点相似，我国人群高危型HPV感染型别最高的是HPV 16型和HPV 18型。不论任一国家、地区或人种，这两种型别的感染率最高，大约70%的宫颈癌与之相关。其次是HPV 52型和HPV 58型，我国人群宫颈癌发生于这两种型别的比例大约占14%，这与其他西方国家的发病情况不太一样，他们的发病率仅有7%。
上述这些是我国女性感染HPV的特点。这也提示我国医生在应用HPV疫苗前，需先了解我国女性感染HPV的特点。
国外HPV疫苗研究进展
众所周知，2006年HPV四价疫苗、2007年二价疫苗、2014年九价疫苗在国外上市；在我国2016年进口二价、2017年进口四价、2018年进口九价疫苗分别上市，2019年国产二价疫苗上市。HPV疫苗临床应用多年后国外数据汇总了26项研究，约7万多名女性。数据表明，15~26岁女性接种疫苗后，经过1.3~8年随访，发生宫颈癌的几率从万分之一百六十四下降至万分之二，可以说这批人真正地从中获益，基本没有宫颈癌的发生。
若不统计接种疫苗前是否有过HPV感染，我们发现宫颈癌和高级别病变即CIN2以上的发病率降低一半以上，从万分之三百多下降至万分之一百五。对于没有感染过HPV的女性，其有效率达到90%以上，原位腺癌下降也达到90%以上。对于感染过HPV的年轻女性，癌前病变CIN3降低90%，CIN2下降63%。因此，无论当时是否感染HPV，接种疫苗都能从中获益。这项数据也提示，接种疫苗可以非常好地预防宫颈癌和癌前病变的发生。
其次，尤其是瑞典的一些大样本研究，随访多年发现17岁以下的女孩接种疫苗后，CIN2以上病变和宫颈癌的发病率下降88%，而对于成年女性，24~45岁年龄段的发病率则下降了53%。所以说，疫苗接种时间越长，其效果愈加显现。再者，对已经接种疫苗的女性进行10~14年随访，发现其体内的抗体仍然维持在可以预防宫颈癌的水平。因此，现有研究数据显示，在接种疫苗后的10~14年内，仍能起到预防宫颈癌的作用。但由于疫苗在2006年才上市，到现在仅有14年，至于能作用多长时间，还需继续观察其是否能有效避免宫颈癌的发生。我国也做了进口疫苗10年左右的研究和国产疫苗的5年研究，发现抗体水平仍然存在，而防癌效果也正在随访当中。所以说，HPV疫苗有很好的应用前景，即对于年轻女性，特别是小年龄女性，它确实可以有效预防宫颈癌。
另外，对于特殊人群，尤其是艾滋病人群，接种HPV疫苗也可以有效预防宫颈高级别病变的发生。再者，宫颈高级别病变的女性，若曾经接受过治疗，其接种疫苗后的复发率比没有接种疫苗的女性低得多。所以，接种疫苗对这些特殊人群是有益的。另外，对于一些如肝移植等器官移植的特殊女性，因为免疫力低下，也建议接种HPV疫苗。
不能接种疫苗的人群包括短期内备孕或已经怀孕的女性，尤其是怀孕女性，孕期可能存在免疫反应，因此，这类女性最好不要接种疫苗。当然，如果接种疫苗后发现意外怀孕，也没必要终止妊娠，因为目前并没有证据表明接种疫苗后发现意外怀孕的女性，继续妊娠会对母亲和孩子造成不良影响。
以上这些就是当前国际上HPV疫苗的应用进展，但临床还需继续观察其效果。根据这些结果，WHO特别提出《加速消除宫颈癌全球战略》。如果90%的15岁女孩接种疫苗，可以非常有效地预防宫颈癌，这也是我国现在正在探讨如何实施的问题。
各型别HPV疫苗预防宫颈癌的效果
全球现有的HPV疫苗共有三种，分别是二价、四价和九价疫苗，除了这三种已经进入到我国市场外，我国还有国产的二价疫苗。这四种疫苗均含有抗16型和18型的高危型HPV，众所周知这两种型别与宫颈癌的发生密切相关。对于其他一些型别，如四价疫苗的HPV 6/11型，九价疫苗除了HPV 6/11/16/18型外，还有HPV 52/58/31/33/45型。HPV 16/18型疫苗可以预防70%的宫颈癌，加上后五种后在我国大约能预防92%的宫颈癌，所以大家更愿意接种九价疫苗。
要强调的一点是，上述这些预防效果实际上二价疫苗也是可以达到的，宫颈高级别病变的发生率从万分之一百三十六下降至万分之二，因此，不论接种哪种型别的疫苗，只要含有HPV 16/18型就可以预防70%的宫颈癌，当然如果能接种上九价疫苗，可以预防92%的宫颈癌。但九价疫苗缺乏我国人群数据，目前只适用于16~26岁女性。现在我国也正在做九价疫苗的III期临床试验，等这些试验数据出来后，也许可以扩大至9~45岁年龄段。但仍要提醒大家，早接种疫苗，早受益，早避免感染。
国内HPV疫苗研究及应用情况
实际上，我国的HPV疫苗研发是非常活跃的，国产HPV疫苗现在有十几家公司在研发生产，进入临床试验的疫苗也越来越多，现在已经有国产的九价疫苗在进行临床试验。我国人口基数巨大，女性从9岁到45岁都可以接种，据此计算，大约6亿人需要接种疫苗。基于这么庞大的数据，仅靠现有的进口疫苗和仅有的国产二价疫苗是远远不能满足社会需求的，只有生产更多的疫苗，才能使广大女性获益。但从疫苗的研发到应用于人群是一个漫长的过程，要研究疫苗的有效性，观察其预防程度和安全性等。根据国家药品监督管理局的规定和我国现在的疫苗研发状况，再过5~10年可能会有不少国产疫苗生产出来，适应于我国女性的需求。
HPV疫苗未来研究及展望
事实上，现在活跃的基本是预防性疫苗。如上述所说，从国外成功研发的三种疫苗到国产的二价疫苗，期待未来有更多的疫苗上市。再一个就是治疗性疫苗，迄今为止没有一种非常有效的方法可以更好地治疗HPV感染，但疫苗的研发也在进行当中。随着对病毒认识的加深，也期待未来会有更多的治疗性疫苗问世，以便于更好地消除宫颈癌。
另外，在宫颈癌疫苗宣传扩大的情况下，还需特别强调宫颈癌的筛查问题。疫苗存在一定局限性，只是局限于对抗几种病毒型别，但高危型HPV有13种，中危型有5种，均可能导致宫颈癌发生。其次，由于HPV疫苗属于预防性疫苗，已经感染的成年女性并不会因为接种疫苗就能成功清除病毒。这些人在感染HPV后，其感染情况可能还在继续发展，还可能因为已感染的病毒导致宫颈癌及癌前病变的发生。所以，有些女性会有疑问，“为什么接种疫苗还会出现这种问题”，这是因为在接种疫苗前并没有检查是否已感染HPV。所以，从这一点来讲，这些人也需要通过宫颈筛查来发现可能因感染导致的病变。
对于治疗后的女性，接种HPV疫苗可以预防疾病复发，但不等于绝对预防。因此，基于以上几点，不管如何，女性都应该坚持筛查。
此外，还需强调的是，女性45岁以后便不再接种疫苗，这时坚持筛查就显得尤为重要。我们在临床上可以看到，宫颈癌的患病年龄大多在45岁以后，有些甚至到六十多岁，所以对于这一类女性一定要强调筛查的重要性。由此，也特别呼吁广大女性，要知道筛查，爱惜生命。我们时常可以看到，不少宫颈癌患者由于不了解筛查，不把小病放心上，最终导致癌变并危及生命。因此，再次呼吁广大女性，即使接种了HPV疫苗，也要定期进行宫颈癌筛查！
魏丽惠教授
魏丽惠，北京大学人民医院妇产科教授、北京大学妇产科学系名誉主任、中国医师协会妇产科分会副会长、中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP）主任委员；国际阴道镜和宫颈病理联盟（IFCPC）教育委员会委员；美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）成员；《中华妇产科杂志》副总编辑、《中国妇产科临床杂志》主编等。获多项国家教育部、中华医学会、中华预防学会、北京市等科学技术一、二、三等奖；及中国医师协会第三届中国医师奖等。
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