妊娠合并重症肝炎的诊断及急救策略

【摘要】 妊娠合并重症肝炎严重影响母婴健康，早期诊断、及时处理对降低母婴死亡率意义重大。治疗上应以个体化治疗为原则，给予相应综合治疗后根据孕产妇及胎儿情况选择适当时机终止妊娠。

【关键词】 重症肝炎； 妊娠； 诊断； 治疗； 策略    

【Abstract】 Fulminant hepatitis in pregnancy seriously affects the outcome of both mothers and fetuses. The overall outcome of fulminant hepatitis in pregnancy depends on timely diagnosis and prompt management. Management protocols need to be individualized for each case. According to the maternal and fetal condition, comprehensive treatment should be followed to choose the suitable time and mode of delivery for the patients.   

【Key words】 Acute liver failure;  Pregnancy;  Treatment;  Strategies

重症肝炎主要是指肝细胞在短期内大量坏死或严重变性所致的肝衰竭。妊娠特有的生理变化及代谢特点更容易导致肝炎病情波动，妊娠期重症肝炎的发生率较非妊娠期明显升高，严重危及孕妇和胎儿的健康。因此，及时诊断与采取合适的急救处理能降低孕产妇死亡率[1]。

一、重症肝炎的病因

重症肝炎的病因复杂，包括病毒性肝炎、急性脂肪肝、药物性肝损伤等。在我国，导致重症肝炎的原因仍以病毒性肝炎为主，我国是病毒性肝炎的高发区，尤其是乙型病毒性肝炎最为常见，而戊型肝炎与叠加性肝炎所致重症肝炎症状最严重[2]。 

二、重症肝炎的诊断

有关重症肝炎的提法，最早是在1944年由Lucke提出致死性流行性肝炎 (fetal epidemic hepatitis)，2年后他与Mallory进一步将其分为暴发型 (fulminant form) 和亚急性型 (subacute form)。两人最先提出的暴发型肝炎(fulminant hepatitis) 是指“一种快速的、类似暴风雨的临床过程”。目前国内外关于重症肝炎尚未统一其诊断标准，主要是根据临床表现及相关实验室检查进行诊断[3]。

（一）临床表现

重症肝炎既有肝炎特有的表现，又有其危重的一面，常伴有全身微循环障碍、 血液生化及代谢紊乱，易并发多器官功能衰竭[4-5]。

1.消化道症状：消化道症状通常为首发症状。肝脏是人体重要的消化器官，肝功能受损会影响食物的消化及吸收，主要表现为极度乏力，腹胀，顽固性恶心、呕吐，可呈进行性加重。

2.出血倾向：由于肝细胞坏死时凝血因子合成减少、脾功能亢进致血小板减少以及弥散性血管内凝血（disseminated inravascular coagulation，DIC）导致凝血因子和血小板消耗，患者大多数有出血倾向。临床表现为广泛而严重的出血，如消化道出血、尿血、产后出血等，严重者可导致母婴死亡。

3．黄疸：肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍均为引起黄疸的原因，表现为皮肤、巩膜黄染，尿液深黄色（如酱油色）,妊娠合并重症肝炎患者黄疸的主要特点是短期内可迅速加深。

4．精神、神经症状：早期仅表现为嗜睡、性格改变、烦躁不安、忧郁、失眠等，此时部分患者也可能出现扑翼样震颤，甚至出现定向力障碍或计算能力减退。后期严重时则出现昏迷、肝性脑病。

5．腹水：重症肝炎时，醛固酮分泌过多和利钠激素减少导致的钠潴留是早期腹水产生的主要原因，门脉高压、低蛋白血症和肝淋巴液生成增多是后期腹水的主要原因。

6.并发症：不同原因所致重症肝炎均可发生严重并发症，主要有上消化道出血、肝肾综合征、感染等。肝肾综合征是较常见的并发症，主要表现为少尿或无尿、氮质血症、电解质平衡失调，而肾脏未发现器质性改变。

（二）实验室检查

1．血清酶检测：主要包括丙氨酸转氨酶 (alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸转氨酶(aspartate amino transferase, AST)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、胆碱酸酶和碱性磷酸酶。其中，ALT是目前临床上反映肝细胞功能最常用的指标，ALT主要存在于肝细胞中，ALT升高，提示肝细胞损伤，对肝病诊断的特异性比AST高。而在肝脏中，80%AST存在于肝细胞线粒体中，AST升高，提示线粒体损伤，病情易持久且较严重，通常与肝病严重程度呈正相关。

2.胆红素：胆红素含量可以反映肝细胞损伤的严重程度。重症肝炎常超过171 μmol /L。当肝细胞大量坏死时，可出现转氨酶下降而血清总胆红素迅速升高， 即“胆酶分离”现象，是病情严重的标志。另外，由于血中结合胆红素升高，尿胆红素检查呈阳性。

3．凝血功能检测：凝血功能主要检测指标有凝血酶原时间、凝血酶原活动度、国际标准化比率、纤维蛋白原，初步了解凝血功能及纤溶情况。凝血酶原时间延长或凝血酶原活动度下降与肝损害严重程度密切相关。凝血酶原活动度＜40%是诊断重型肝炎或肝衰竭的重要依据。

4．血氨检测：重症肝炎时氨的产生增加以及清除氨的能力减退或丧失，导致血氨升高，提示肝性脑病存在。当血氨超过117 μmol /L，即可出现肝性脑病。

5．肾功能检测：肝肾综合征是较常见的并发症，应积极监测肾功能，提早发现肾功能不全，及时处理。监测24 h出入量、肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量、尿白蛋白/肌酐比值、尿微量白蛋白/肌酐比值等。如出现肾功能不全时，24 h尿量少于400 ml，甚至100 ml，血中尿素氮及肌酐明显增加，出现急性氨质血症。

6．血清蛋白：肝细胞合成白蛋白能力明显下降是肝细胞受损严重的另一表现。血清白蛋白降低，白/球蛋白比值变小，甚至倒置。严重者出现明显低白蛋白血症，当血清白蛋白＜25 g/L时，可出现全身水肿及腹水。

7．病原学检查：国内重症肝炎主要由病毒性肝炎引起，常规进行病原学检查。（1）甲型肝炎（hepatitis A virus, HAV）：血清抗-HAV IgM阳性；抗HAV IgG 急性期阴性，恢复期阳性；粪便中检出HAV颗粒或抗原或HAV RNA。（2）乙型肝炎（hepatitis B virus, HBV）：两对半检查可见HBsAg阳性和 HBV DNA 阳性, 抗HBe阳性或HBeAg阳性。（3）丙型肝炎（hepatitis C virus, HCV）：血清抗HCV IgM和（或）IgG 阳性, HCV RNA阳性。（4）丁型肝炎（hepatitis D virus, HDV）：有现症HBV感染，同时血清抗HDV IgM或HDV Ag或高滴度抗HDV IgG或HDV RNA阳性，或肝内HDV Ag或HDV RNA阳性。（5）戊型肝炎（hepatitis E virus, HEV）：急性肝炎患者血清抗HEV IgG高滴度，或血HEV RNA阳性，或粪便中检出HEV颗粒或HEV RNA阳性[6]。

8.其他指标：重症肝炎患者可能出现低血糖甚至低血糖性昏迷，严重低血糖是胎儿直接死亡的重要因素，应注意对血糖的监测。肝细胞严重受损时，胆固醇在肝内合成减少，故血浆胆固醇明显下降，胆固醇越低，预后越差。肝炎活动时胆汁酸大多升高。

（三）影像学检查

常用的有超声和磁共振成像。超声检查可以了解肝脏有无器质性改变、包膜下出血、胸腹水，也可动态观察肝脏大小变化。彩色多普勒超声尚可观察到血流变化。

三、重症肝炎的鉴别诊断

临床医生遇到可疑妊娠合并重症肝炎的患者应根据其临床表现及实验室检查做出及时准确的判断，在治疗时则应根据病因给予相应适合的治疗。主要鉴别的疾病有病毒性肝炎、妊娠期急性脂肪肝、重症子痫前期等，鉴别点见表1[1]。

四、重症肝炎的急救策略

（一）启动急救反应团队

一旦考虑妊娠合并重症肝炎，应立即启动急救反应团队，多学科合作，才能更好地改善母婴结局。急救团队应由产科、麻醉科、新生儿科、传染科医师，肾内科、血液科等相应内科医师，重症监护病房、超声科、检验科医师及专业护理人员组成。妊娠合并重症肝炎患者病情较严重，且进展迅速，因此专业的团队高速运转与标准化培训，为孕产妇提供及时合理的服务是重点。若首诊医院经验不足，应及时转送至条件较好、有经验的三级医院集中救治。

表1 重症肝炎的鉴别诊断[1]

（二）综合治疗

1．一般支持治疗：绝对卧床休息，严格消毒隔离，避免院内感染的发生。适当给予患者精神安慰，减轻心理负担。饮食以低脂低蛋白、富含维生素为主，蛋白质≤20 g/d，症状改善后可逐渐加至1  g/(kg·d)，若患者入院时已出现昏迷则应避免蛋白质摄入。适当补充热量，控制在1 500 kcal/d，给予一定量的葡萄糖(10％葡萄糖注射液)，既补充了能量，必要时还能防止及纠正低糖血症，大量维生素(维生素C、维生素K、维生素B等)或支链氨基酸制剂。

2.保持水电解质及酸碱平衡：重症肝炎时，由于醛固酮分泌过多和利钠激素的减少导致水钠潴留。此时若液体量过多可能加重腹水情况，甚至诱发肺水肿、脑水肿。因此，应严格监测24 h出入量，控制总体补液量及补液速度，量出为入，必要时使用利尿剂。每日入液量应控制在1 000～1 500 ml，基本做到出入平衡。低钾性碱中毒是肝病患者常出现的内环境紊乱，治疗过程中应注意电解质平衡，严密监测肝功能、生化等指标。妊娠合并重症肝炎患者基本都存在内环境不稳的问题，临床医生需要特别关注患者是否存在酸碱失衡，有条件者可定期监测血气分析。

3．纠正凝血功能：凝血功能障碍者可以给予新鲜血浆、冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、血小板等，纠正凝血功能，防治出血，降低死亡率。必要时也可应用止血药物，如维生素K、氨基己酸、止血芳酸等。若患者出现弥散性血管内凝血表现可酌情加用肝素抗凝治疗，因肝脏对肝素灭活功能下降，宜小剂量使用，并监测凝血功能。

（三）病因治疗

1．免疫调节：在重症肝炎的发生、发展过程中，机体免疫机制变化明显。早期多以免疫亢进为主，后期以免疫抑制为主，故早期适当使用激素，后期使用免疫增强药是有益的。激素使用需谨慎，必须严格把握适应证，对发病时间较早，ALT水平较高，无肝硬化及其他激素禁忌证患者，可短程使用。

2．护肝治疗：临床上常用的药物包括维生素类药物、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸等。肝细胞生长因子、胰高血糖素加胰岛素疗法可促进肝细胞再生，临床应选用葡醛内酯、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱为主的两种以上护肝药物。

3.抗病毒治疗：我国妊娠合并重症肝炎大多数由病毒性肝炎发展而来，识别抗病毒治疗指征，及时的抗病毒治疗对减少母婴垂直传播是十分必要的。目前有数据显示，安全性药物只有拉米夫定、替比夫定和替诺福韦。替比夫定和替诺福韦被美国FDA列为妊娠期B类药物（动物实验未能证明其对胎儿的影响，也没有良好的人群实验），尽管拉米夫定是C类药物，但已有大量研究证实其应用于孕产妇抗病毒治疗的安全性[7-8]。 

（四）防治并发症

1．防治肝性脑病：首先应明确肝性脑病常见诱因有上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、大量排放腹水、使用镇静剂等。应尽量明确并去除诱因，同时给予相应治疗。（1）清除毒素氨：代谢紊乱引起氨中毒是肝性脑病的重要发病机制，氨在肠道的吸收主要是以非离子型氨(NH3)弥散进入肠黏膜，降低血NH3是防治肝性脑病的关键步骤。首先，应避免高蛋白饮食，避免NH3产生过多。其次，乳果糖和乳糖醇等不可吸收的双糖，能降低NH3的产生和吸收，促使NH3转化为不可吸收的NH4+，使肠道处于酸性环境。除此之外，含双歧杆菌、乳酸杆菌的微生态制剂可通过调节肠道菌群，抑制产NH3细菌生长，可在一定程度上减少NH3的生成。（2）补充支链氨基酸：关于肝性脑病发病机制的一个假说就是神经递质的变化。肝对酪胺和苯乙胺的清除发生障碍致其进入脑组织中分别形成假性神经递质β羟酪胺和苯乙醇胺，从而对神经传导造成阻碍，而酪胺和苯乙胺主要是由肠道脱羧酶分解食物中的芳香族氨基酸而形成的。补充支链氨基酸可竞争性抑制芳香族氨基酸进入大脑，减少假性神经递质的产生。

2.防治肝肾综合征：治疗关键在于积极治疗原发病，维持足够血容量及尿量。密切监测患者每小时尿量，少尿或无尿者应积极补充血容量，并在此基础上适当应用利尿剂，以保持出入平衡，防止肺水肿、脑水肿及心脏负担加重所致的心功能不全。利尿同时应注意电解质平衡，避免低钾血症等情况出现。急性肾功能衰竭大量使用利尿药后仍无尿并出现高钾血症、肺水肿时应考虑血液透析。

3．防治产后出血及DIC： 产后出血的主要原因是凝血因子减少及血小板消耗，可给予相应凝血因子补充，纠正凝血功能。监测凝血功能，及时发现DIC，如出现血小板进行性下降、凝血酶原时间明显延长、3P试验阳性等情况应立即给予相应治疗。

4.预防感染：感染会加重患者病情，导致病情更加复杂、棘手，因此要积极预防感染，主要从几方面进行防治：操作时注意无菌原则，保护性隔离措施，适当的外阴及口腔护理等；有计划地逐步升级使用强有力的广谱抗生素；注意维持肠道微生态平衡，可口服双歧杆菌、乳杆菌等活菌制剂等；使用丙种球蛋白增强机体免疫力。

（五）外科治疗

1.人工肝支持系统：人工肝支持系统是用体外装置暂时替代损伤肝脏的部分功能，主要分为生物型、非生物型和混合型3种。人工肝治疗能够有效地清除血浆内积存的毒素废物，如胆红素、胆酸、内毒素等，有利于治疗高胆红素血症，并能补充白蛋白、凝血因子等物质，改善凝血功能。患者内环境得到改善，对手术的耐受力有所提高，相应并发症减少，术后恢复情况也较未行人工肝支持者乐观。人工肝支持系统的应用使妊娠合并重症肝炎孕产妇死亡率明显下降，同时提高了围产儿存活率。另外，因凝血功能得到纠正，产后出血的发生也有所减少[9-10]。目前应用较广泛的是血浆置换、血液透析等非生物型人工肝支持系统。 

2．肝移植：肝移植技术目前基本成熟，有适应证、无禁忌证并且能够承担昂贵费用的患者可考虑进行肝移植。国内外已有较多重症肝炎孕产妇肝移植成功的案例报道，其中Mendizabal等[11]报道了1例孕中期肝移植后无不良反应，并延迟分娩，成功产下健康新生儿的病例。但目前关于肝移植时机问题尚无一致意见。

（六）产科处理

妊娠合并重症肝炎患者不仅对孕产妇造成身体和心理上的负担，而且严重影响胎儿的存活情况，胎儿预后与孕周、处理是否及时关系密切。临床应根据孕周及病情严重程度给予相应的建议与产科处理。

1．孕早期：因妊娠期肝脏负担加重，妊娠合并重症肝炎预后较差，且不利于胎儿生长发育，一般建议适当治疗后终止妊娠。经治疗患者病情稍稳定后应及时人工流产，清除胚胎组织后一般出血不多，对病情影响较小。

2．孕中期：此时新生儿存活率低，但妊娠期肝脏负担较非孕期为重，一旦发生重症肝炎, 病情常更加凶险。综合孕妇病情严重程度、孕周与孕妇的意愿，病情允许情况下可先予综合治疗，密切监测母儿情况。若病情严重或进展，治疗24 h或48 h后仍无改善，建议孕妇即时终止妊娠。

3．孕晚期：目前国内外关于妊娠合并重症肝炎的处理尚无统一意见。妊娠合并重症肝炎大多发生于孕晚期，且病情较重，继续妊娠对母胎不利，国内大多数专家认为一旦确诊，应积极终止妊娠，以期提高母儿抢救成功率。妊娠合并肝炎孕妇宜选择适当时机采用剖宫产终止妊娠。

4.围手术期：阴道分娩或剖宫产手术前行中心静脉插管，建立静脉通道，监测中心静脉压；留置导尿管，及时发现肾衰竭并调整补液量；新生儿科会诊、协助新生儿诊治；麻醉采用全麻，全麻诱导迅速，能够保证气道和通气的最佳控制，可立即开始手术，为抢救母胎争取时间；术时取下腹正中纵切口，有利于术中出血处理及肝脏探查；关腹前用大量温生理盐水冲洗，子宫切口选用下段横切口，娩出胎儿与胎盘后，清理宫腔蛻膜，建议宫腔放置COOK球囊压迫防止产后出血，24 h拔出，子宫切口双层缝合；由于术后3～5 d内有大量腹水，为保证子宫切口愈合，盆腔需放置引流管，腹膜与筋膜皮下与皮肤缝合，建议采用丝线间断U式紧张缝合，防止腹水渗漏和切口止血，有利于切口愈合。若阴道分娩，建议在有手术室条件的产房分娩或直接在手术室分娩，尽量避免会阴侧切，做好防止产后出血与治疗措施及新生儿复苏准备，必要时随时手术。妊娠合并重型肝炎，不是子宫切除的指征，但顽固性产后出血时，做好切除准备。在二胎放开后，剖宫产术后再次妊娠的孕妇增多，瘢痕子宫、罕见血型并发重型肝炎的孕妇，增加了救治难度与手术难度，必须给予重视，尽早转院。

5．新生儿：新生儿结局与孕周和处理时机关系密切。若新生儿Apgar评分提示重度窒息，应转至新生儿监护病房严密监护，防治新生儿缺血缺氧性脑损伤及新生儿低体温等严重并发症。乙肝表面抗原阳性孕妇所分娩新生儿应常规采取乙肝免疫球蛋白联合乙型肝炎疫苗的主动-被动联合免疫。

6.产褥期：产褥期患者转至重症监护室监护，此时有大量腹水产生，注意休息及营养，应用抗生素预防或控制感染时应选用对肝脏功能损害较小的药物；患者病情较重，一般不宜哺乳，应及早回奶，可口服生麦芽或乳房外敷冰片、芒硝。警惕产后出血的再次发生，定时检查子宫收缩情况、出血量等，并及时做出处理。

7．血浆置换：由于重症肝病恢复期比较漫长，仍需要分娩后血浆置换与人工肝、血液透析等特殊专业处理，需要强大的感染科与重症监护病房作为后盾，随时观察病情变化，积极综合处理。血浆置换属于人工肝的一种类型，是将患者血液抽出体外，将血浆从全血中分离后弃去，并将等容量等渗浓度的置换液及剩余的血液成分重新输回患者体内。血浆置换的方法包括离心式血浆分离法、膜式血浆分离法、吸附式血浆置换法。血浆置换一般在产后6 h内进行，主要采取膜式血浆分离法。建立血管通路，一般选择股静脉或颈内静脉；选用合适的置换液，主要使用新鲜冰冻血浆；每次的置换量以患者的血浆量1.0～1.5倍为宜，约40 ml/kg体重。治疗过程保持血流速度80～100 ml/min、血浆分离速率20 ml/min。由于患者均存在凝血功能障碍， 因此在血浆置换过程中无需使用肝素抗凝治疗。

妊娠合并重症肝炎是产科重症合并症，一旦发生，进展迅速，容易合并多器官衰竭，危及母婴生命，应及时诊断，积极处理。大医治未病之病，在我国，从根源上减少肝炎病毒的传播，做好妊娠合并肝炎患者的规范管理，对减少重症肝炎的发生起关键作用。婚前及孕早期应常规体检明确是否为肝炎患者或病毒携带者；确认病毒携带者产检时应每月检查肝功能及病毒载量，以评估是否可以继续妊娠；怀疑重症肝炎者及时转送至经验充足、设备齐全的医院救治；重症肝炎确诊后应密切监测各项实验室检查结果，综合治疗，尽早控制多种器官功能障碍，提供正确的产科处理，以改善母儿预后。

参 考 文 献（略）

侯红瑛. 妊娠合并重症肝炎的诊断及急救策略[J/CD].中华产科急救电子杂志, 2016, 5(2):75-79.