一、流行病学

宫颈癌是妇女第二大常见癌症，也是低收入国家女性癌症死亡的第三大原因，全世界2012年有527600例新发病例，265700例死亡[ 1 ]，欧洲有58000例新发病例，24000例死亡[ 2 ]，2000-2007年欧洲宫颈癌5年相对生存率为62%，东欧为57%，北欧为67%，挪威最高（达71%），但保加利亚、拉脱维亚和波兰不足55%[ 3 ]。发病率的地理分布反映了地区筛查能力的差异和HPV感染率的不同。


随着年龄的增长，宫颈癌的生存率呈下降趋势，15-44岁生存率为81%，75岁降至34%；随着筛查及治疗水平的提高生存率有所改善，1999-2001年间生存率为61%，2005-2007年间生存率为65%；临床分期是最主要的预后因素，HPV持续性感染是宫颈癌主要致病原因，宫颈肿瘤中HPV感染率达99%，特别是HPV 16和18型，现阶段有三种HPV疫苗正在应用：2vHPV，4vHPV和9vHPV疫苗，均提供HPV16和18型保护，4vHPV疫苗还包括抗HPV 6和11型（可致90%生殖器疣），此外，9vHPV疫苗除涵盖4价疫苗的作用外，还对抗5种以上致癌HPV病毒（HPV 31,33, 45、52、58），对女性可附加预防15% HPV相关癌症和4%男性相关癌症[ 4 ]；三种疫苗可有效对抗HPV相关宫颈、阴道、外阴和肛门感染[5- 7]，疫苗接种3年后的调查报告显示宫颈高级别病变、HPV相关分型感染和生殖器疣的发病率明显降低[ 8, 9 ]，依据标记物研究发现疫苗接种可防止70%的宫颈癌发生。


Pap检测是宫颈癌筛查的标准方法，可减少60%-90%宫颈癌发生率和90%死亡率，该方法是基于细胞形态学改变的主观解释，敏感度偏低（50%），需关注转化区细胞，容易取材不足，而且检查重复性高，易产生疲劳误差。最近开展的一项HPV检测方法可检测几乎所有宫颈癌中HPV DNA，对宫颈HSIL灵敏度更高。一项有关HPV筛查与细胞学筛查的4项随机对照试验汇总分析显示：HPV筛查较细胞学筛查提供更强大的抗癌防护[10 ]。所以，宫颈癌一级预防是高效HPV疫苗接种[II, A] ，二级预防是HPV DNA检测，应改进传统的细胞学筛查方案[II, A]。


二、诊断和病理学

对于宫颈细胞学异常或高危HPV阳性患者需行阴道镜下活检或切除，如宫颈环切和锥切。宫颈癌早期常无症状，晚期可出现异常阴道流血、盆腔痛和性交痛等表现。癌可呈外生型，突出于表面，或内生型，浸润间质。如阴道或宫旁受累难以判断，应在麻醉下由多学科团队包括妇科肿瘤学家，放射肿瘤学家共同确定。WHO将宫颈肿瘤分为3大类：鳞状细胞癌、腺癌和其他类型（包括腺鳞癌、神经内分泌癌和未分化癌）（表1），其中鳞癌占70% - 80%，腺癌占20% - 25%。

鳞癌  起初采用Broders分级系统，随后又分为角化型、非角化型和小细胞鳞状细胞癌，新近WHO将小细胞鳞癌归类于神经内分泌型，角化型鳞癌可见角化珠，核分裂像较少，非角化型鳞癌不形成角化珠，个别细胞有角质化现象，某些肿瘤可见透明细胞样改变，易误诊为透明细胞癌。

腺癌  腺体结构复杂，局限或广泛性乳头状排列，没有明显的黏液，胞浆嗜酸性染色，约80%为颈管型或普通型。传统的腺癌属于普通型，粘液腺癌包括颈管型，肠型和胃型，以粘液细胞居多，部分兼具胃型和微偏型（或腺癌）特征，混合型腺鳞癌、玻璃状细胞癌、透明细胞癌和肾腺癌较少见。 


其它宫颈肿瘤 宫颈神经内分泌肿瘤包括类癌、不典型类癌和神经内分泌癌，鉴别依据神经内分泌标记物。


三、发病机制

HPV是宫颈癌主要致病因素，HPV 16/18在宫颈癌中至少占2/3，其余是HPV 31, 33, 35, 45, 52和58感染。HPV疫苗接种使宫颈癌每年减少90%，阴道癌减少85%，外阴癌减少87%，HPV相关的肛门癌减少92%、阴茎癌减少85% [11–13]。鳞癌及癌前病变均与HPV感染有关，HPV16 DNA与不良预后有关；腺癌包括一组异质性肿瘤，宫颈腺癌和原位腺癌中HPV阳性率分别为90%和100%，HPV 18感染在腺癌和腺鳞癌比鳞癌中更为常见，其他少见类型如透明细胞和肾腺癌与HPV感染无关。


四、分期及风险评估

分期采用FIGO和国际抗癌联盟（UICC）TNM分期标准，是唯一只有临床分期的妇科肿瘤，分期依据包括：肿瘤大小、阴道或宫旁受累，膀胱/直肠侵犯和远处转移。胸部X线和静脉肾盂造影已被其它影像学检查替代：CT可清晰显示淋巴结，MRI可明确肿瘤大小、间质浸润，宫旁转移，阴道受累和宫体侵犯[ 14 ]，PET-CT可划定肿瘤扩散范围，特别是淋巴结状态，具有很高的敏感度和特异度。早期宫颈癌PET／CT检测淋巴结转移的灵敏度为53%-73%，特异度为90%-97% ，晚期宫颈癌检测腹主动脉旁淋巴结受累的灵敏度达75%，特异度达95%[ 15 ]，对于局部晚期宫颈癌（LACC）是否需要手术评估腹主动脉旁淋巴结仍有争议[ 16 ]。


肿瘤风险评估包括：肿瘤大小、分期、浸润深度、淋巴结状态、LVSI和组织学类型，淋巴结状况和受累淋巴结数量是最重要的预后因素。在IB-IIA期无淋巴结转移患者5年生存率为88% - 95%，淋巴结转移者为51% - 78%[ 17 ]。组织学类型是否为独立预后因素尚存争议，部分研究认为腺癌和鳞癌生存率没有差别，但大多数研究证明腺癌预后较差，5年OS相差10% - 20%；宫颈小细胞神经内分泌癌虽然仅占2%，但有远处转移倾向，预后差，全身症状明显，如体重下降、副癌综合征，如抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）、库欣综合征、高钙血症或神经障碍等，最常累及的器官为肝、肾上腺、骨、骨髓和脑。


五、治疗策略

1.手术

手术治疗需参考FIGO和TNM分期，FIGO IA1期、LVSI阴性者可行锥切术或简单的保留生育功能的手术[I, B] [18]，不希望保留生育功能者可行全子宫切除术；IA1期 LVSI阳性者，需要清扫盆腔淋巴结，包括前哨淋巴结（SLN）；对于IA2，IB和IIA患者，如不希望保留生育功能，可行根治性子宫切除术和双侧腹膜后淋巴清扫术（有或无SLN）[I, B]，可开腹或腹腔镜手术（或机器人辅助），腹腔镜手术在大多数诊治中心是标准术式，安全有效，并发症少[ 19 ]。

宫颈癌前哨淋巴结切除术 SLND在宫颈癌中具有重要作用，虽然指南推荐尚未明确，其适应征应为I期患者，肿瘤大小在4cm以内。对于肿瘤直径小于2cm者，SLN检出率最高，示踪剂有美蓝、锝放射性胶体或吲哚菁绿等 [II, B] [20]，一般行宫颈注射，SLND应该在专业中心进行。

子宫的切除 早期患者放疗（RT）和手术同样有效，多模式的治疗组合不能改善生存，反而增加毒性[I, A]。值得注意的是目前实施的根治性子宫切除术和广泛宫旁切除对许多患者属过度治疗，尤其是体积小、相对局限的肿瘤。大型随机研究（如SHAPE）目前正招募这部分人群，用以比较单纯子宫切除术与根治性子宫切除术的效果[ 21 ]。


2.新辅助化疗

NACT的理论基础包括：1）减瘤降分期，使手术可行；2）消除微转移灶；3）潜在促进肿瘤血管形成，减少乏氧细胞数量[22-24]。一项荟萃分析包括5项临床试验，纳入872例LACC，对其中最大的一项试验（441例 FIGO IB2–III期宫颈癌患者）行二次分析，比较铂类为基础的NACT后根治性手术与常规放疗的疗效，结果显示：NACT组与单纯放疗组相比减少35%死亡风险[HR¼ 0.65；P¼ 0.0004]，5年OS从50%增加到64%[ 25 ]，但该研究也有不足之处：RT不完善，27%的患者没有接受腔内放疗；RT总剂量和治疗的中位时间不理想，11%的患者A点盆腔外照射剂量不足60Gy，总剂量不足70Gy，而A点最佳放疗剂量应为80-90Gy；此外，对照组仅仅行RT没有联合化疗，这并不是LACC现行的治疗标准。两项随机III期临床试验比较了NACT后手术与化放疗（CRT）的疗效，但最终的结果尚未公布（EORTC Protocol 55994和NCT00193739）[26,27]。新近的一项Meta分析比较NACT后手术与单纯手术的疗效，发现NACT组局部控制率较高[OR ¼ 0.67；95% CI 0.45–0.99；P¼0.04）] [ 28 ]，不良病理结果显著下降（淋巴结转移 OR¼ 0.54  P＜0.0001；宫旁浸润 OR ¼0.58；P¼ 0.002），但部分患者因化疗毒性或效果不理想未行手术治疗。这些结果表明：对于宫颈癌患者（MRI显示临界LACC，淋巴结阳性，宫旁浸润）行NACT组较单纯手术组结局良好，减少了辅助RT的应用[I, C]。


3.LACC的放化疗

近二十年来CRT是IB2-IVA宫颈癌患者的标准治疗，研究表明与标准放疗/羟基脲化疗（美国国家癌症研究所认可）相比，同步放化疗组DFS和OS明显改善 [I, A][29–33]。一项Meta分析收集了11个国家的18项随机对照研究，经筛选后保留13项，比较CRT和单独RT的疗效[ 34 ]，发现CRT获益较小，总体OS和DFS的HR分别为0.81和0.78，即OS提高了6%，DFS提高了8%，其中FIGO I / II期患者OS改善10%，FIGO III/IVa仅改善3%，化疗方案为每周顺铂40mg/m2[I,A][34]。最近墨西哥报道了一项大规模的随机III期临床试验，比较CRT以及同步吉西他滨/顺铂化疗，再追加两周期化疗[ 35 ]，尽管同步放化疗3年PFS改善9%，但由于细胞毒性大，未被广泛接受[II, C]。两项国际多中心研究正在进行，比较CRT前、后化疗对OS的影响。


影像学和RT技术的发展提高了近距离放疗的精确度。研究认为剂量递增放疗，可改善疗效，减少对周围组织的毒性[ 36 ]；最近发布了一项多中心研究 ( Retro EMBRACE )，对于FIGO IIB和IIIB患者采用剂量递增放疗，3年局部控制率达93%和79%[37 ]，5年OS为65%，中位随访43个月，5年膀胱癌发生率为5%，胃肠道癌为7%，阴道癌为5%，低危组局部控制率明显改善[I, B]；虽然疗效不错，但标准CRT采用低剂量RT是否真正改善生存还有待继续观察。


小细胞神经内分泌癌罕见，对于该肿瘤治疗经验不足，对于可切除的肿瘤倾向联合治疗（手术后化疗或联合CRT），对于未转移的不可切除的LACC采用CRT治疗，对于已转移患者采用姑息化疗，化疗方案同小细胞肺癌。


4.放疗前新辅助化疗或诱导化疗

有关放疗前化疗（NACT或诱导化疗）研究结果不一致。一项荟萃分析[ 38 ]包括18项随机对照研究（2000例患者），发现NACT中化疗周期长短和铂剂量强度影响疗效，短周期化疗（14天）HR 为0.83，5年生存率绝对值提高7%，长周期化疗（大于14天）HR为1.25，5年生存率提高8%；但NACT和RT长期间隔可加速耐药癌细胞增殖（最多6周），导致不良生存结局。正在进行的INTERLACE试验将LACC患者随机分为标准CRT和诱导化疗6周后进行7周标准的CRT，按照剂量密集时间顺序，逐渐消除诱导化疗和RT间隔，试图解决这些问题。


5.关于淋巴结评估和放疗范围的确定

FIGO分期的缺陷是未考虑淋巴结状态，放疗范围的确定依赖于准确分期，分期对于确定外照射和近距离放疗的范围至关重要，腹主动脉旁淋巴结评估必不可少，特别是对于外照射野的确定。临床I期患者腹主动脉旁淋巴结转移率为5%，III期可达到25%[39]，而对于腹主动脉旁淋巴结状态的评估有些地区采用PET/ CT，有些地区采用腹主动脉旁淋巴清扫术，正在进行的随机试验将逐步解决这一问题[ 40 ]，期望来自多中心的随机试验论证PET-CT扫描阴性和直径<5mm隐匿性转移淋巴结给予外照射的患者有良好的结局[ 41 ]。


6.危险因素评估及辅助治疗

有危险因素的患者术后应接受辅助治疗（表3），根据危险因素分为中危疾病和高危疾病两类。

中危疾病 涉及的中危因素包括：LVSI、肿瘤大小、间质浸润深度（DSI），单独一项不显著增加复发率，但多项合并复发的风险可增加15%–20%，则类似于高危因素；一项GOG试验随机分配277名患者术后给予盆腔放疗（不含化疗）或仅观察，发现宫颈深肌层浸润（1/2或1/3肌层）、LVSI阳性、肿瘤体积>4cm患者术后放疗获益，中位随访10年，PFS显著改善（HR 0.54），但OS没有影响（HR 0.7；P¼0.07）[ 42 ]。


高危疾病 一项随机试验分配 268例IA2, IB 和IIA患者给予CRT（顺铂+5-FU联合化疗4周期）或单独RT[33]，CRT组明显获益，4年PFS为80% vs 63%，OS为81% vs 71%，完成3-4周期化疗者预后好[I, A]，认为中危疾病患者不需辅助治疗[ II，B ]，高危疾病患者推荐辅助CRT [I,A]。


7.晚期/转移患者的处理

转移性或复发性宫颈癌患者症状复杂且严重，姑息性化疗的目的是减轻症状和改善生活质量。对于PS评分≦2且没有禁忌征的患者可选择标准方案（DDP 50mg/m2 间隔3周），但反应率仅20%，中位PFS为 2.8-3.2月，OS 为6.2-8.0月；顺铂联合托泊替康或紫杉醇较单独顺铂反应率提高，PFS改善[43, 44]，顺铂联合托泊替康可显著改善OS，先前接受CRT治疗者反应率低[ 45 ]；紫杉醇-异环磷酰胺-顺铂三联化疗（TIP） 总体反应率为62%，完全反应率为26%，毒性可以接受[ 46 ]；GOG-204 比较四种不同化疗方案的疗效，分别为顺铂联合紫杉醇、拓扑替康、吉西他滨或长春瑞滨，疗效相似，其中顺铂联合紫杉醇反应率最高（29%），中位PFS为5.8月，中位OS为12.8月，是平衡疗效和毒性的首选方案[II,B][47]。


肿瘤血管生成在宫颈癌发生发展中发挥重要作用，GOG-227CII期临床研究证明贝伐单抗对于复发性宫颈癌有效[ 48 ]。GOG-240随机III期试验探讨贝伐单抗联合化疗的疗效，主要终点OS，研究对象为初诊的IVB期或复发性/持续性患者，PS评分为0或1，病灶可测量，随机分为：紫杉醇-顺铂、紫杉醇-拓扑替康，有或无贝伐单抗，研究发现添加贝伐单抗可明显延长中位OS（16.8 vs 13.3个月；HR0.765；95% CI 0.62–0.95；P¼0.0068），非铂方案不优于顺铂-紫杉醇方案，即使此前使用过顺铂。一线治疗后进展的患者可选择吉西他滨或长春瑞滨、托泊替康、纳米白蛋白结合型紫杉醇等（表4），但普遍反映率低，响应时间短，二线没有优选方案（表4）。


接受贝伐单抗治疗的患者有高血压风险2级（25% vs 1.8%），静脉血栓风险3级（8.2% vs 1.8%）和瘘发生风险2级（8.6% vs 1%）[ 49 ]，不适宜顺铂者，可选择紫杉醇联合卡铂，虽然来自日本的随机临床试验证明两者疗效相似，对于先前未使用顺铂的患者，顺铂联合紫杉醇方案优于卡铂[ 50 ]。一项多中心、无对照、干预性研究(CECILIA)证明对于复发和/或转移性宫颈癌患者卡铂/紫杉醇/贝伐单抗联合方案(NCT02467907)为首选一线方案 [I, A]。


对于仅有盆腔、腹主动脉旁和/或锁骨上区淋巴结转移的复发患者，高剂量RT效果好，可长期控制疾病，短程姑息性RT可用于控制远处转移症状。


8.宫颈癌根治性手术术后局部复发

对于初始术后盆腔复发的患者可采用根治性放疗或盆腔脏器切除术，生存率从6%-77%不等，中央型复发者比外周型预后好，复发灶小不能触及者10年OS为77%，复发灶＜3 cm者为48%，而复发灶直径＞3 cm 者OS为0。大剂量近距离RT可提高小病灶、中央型复发患者的局部控制率，较大中央型或外周型复发患者预后不良，应加强监控，早期发现，以期延长生存[ 51 ]。


9.生育保护

部分年轻的早期宫颈癌患者希望保留生育能力，根据大多数国际指南，宫颈微小浸润癌首选治疗方案是锥切术 [ 52 ]，切缘阴性者可随访；LVSI阳性者淋巴结转移风险增加，推荐PLND联合SLND[ 52 ]，有些作者建议宫颈截除术，切除宫颈及毗邻组织 [II, B]；对于FIGO IA2标准术式是宫颈锥切或根治性宫颈切除术，并联合PLND[ 53 ]，也可考虑SLND[ II，B ]；对于FIGO IB1< 2cm的年轻患者，大部分国际指南推荐行根治性宫颈切除术，部分研究表明宫颈截除术和盆腔淋巴清扫术也是合适的手术方式，由于肿瘤＞2cm者有较高的复发风险（3% 病灶2cmvs 17% 病灶＞2cm），该手术适用于肿瘤直径2cm以内 [II, B] [54, 55]；研究发现肿瘤直径<2cm、无淋巴结转移和淋巴管脉管浸润的患者宫旁受累发生率低，宫颈切除的标本中60%–65%无残留病灶，认为对于低风险患者既往存在过度治疗[ 56 ]，更有部分学者建议锥切术，联合或不联合NACT [II, C] [55, 57–60]；对于FIGOIB > 2cm患者也有人主张NACT后行锥切术或宫颈截除术。但NACT降分期后行保留生育功能的手术仍处于试验阶段 [I,C]。


六、随访及策略

宫颈癌治疗后随访没有最佳方案，应由经验丰富的妇科医生全面体检，包括盆腔及直肠检查，没有证据表明阴道穹窿细胞学检查可早期检测复发，CT或PET / CT扫描按临床指征进行，合理的随访时限是最初2年每3-6个月随访一次，3-5年内每6-12月一次，5年后回归每年一次的体检和盆腔检查[III,C]。