乙型肝炎孕期抗病毒治疗对母婴结局的影响

【摘要】乙型肝炎病毒感染的妇女孕期抗病毒治疗不仅在于疾病本身的治疗，还在于阻断宫内垂直传播。临床应重视孕期根据母体病毒载量及肝病的严重程度关注抗病毒时机和药物选择，以获得良好的妊娠结局。

【关键词】肝炎；乙型；抗病毒药；疾病传播；垂直

1963年，Baruch Blumberg和Harvey alter首次在澳大利亚土著人血液中发现抗原性物质称为肝炎相关抗原（或澳大利亚抗原，hepatitis-associated antigen, HAA，后改称HBsAg，即乙型肝炎表面抗原）。乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV) 感染造成的慢性乙型肝炎是世界上第10大致死疾病，据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）报道，全球有20亿人感染HBV，其中有2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有60万人死于乙型肝炎（简称乙肝），是危害公众健康的重大问题。

一、乙肝患者抗病毒治疗的发展历程

目前，慢性乙肝的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合疗法，抗病毒治疗是其中最主要、最关键的措施。尽管HBV没有直接导致肝细胞病变的作用，但可诱发肝细胞发生免疫反应，引起炎症、坏死和纤维化。大量的临床研究证明，HBV在体内持续复制是引起肝脏病变持续活动和发展的病因，甚至可进一步发展为肝硬化、重型肝炎或肝癌。因此，抗病毒治疗是根本的治疗措施。抗HBV药物有干扰素、核苷类药物和免疫调节剂。1986年基因工程方法实现了干扰素的大批量生产，随后干扰素开始用于治疗乙肝。1995年第4版《病毒性肝炎防治方案》在慢性乙肝的治疗中首次提出抗病毒治疗。1999年第1个有效而安全的口服抗病毒药拉米夫定获批准上市，Liaw等研究表明持续的拉米夫定治疗可以抑制肝纤维化、肝硬化的进展，降低肝脏失代偿的发生率和肝癌发生的风险。2004年《亚太地区慢性乙型肝炎处理共识》中肯定了乙肝抗病毒的疗效，提出了长期抑制乙肝病毒的治疗目标，制定了干扰素、长效干扰素、拉米夫定的治疗方案。2005年国内有关专家制定了我国第1个《慢性乙型肝炎防治指南》，指出：“慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。”抗病毒治疗是这一过程的关键，该指南第1次凸显了抗病毒治疗在乙肝治疗中的基石作用，随后根据最新的循证医学证据不断更新。

二、孕期抗病毒治疗的目的

在亚洲，HBV感染者中女性占41.7%～47.6%。流行病学调查表明，妊娠妇女HBV感染率约为10.2%，这一现状带来的严峻问题之一是增加了母婴垂直传播机会。垂直传播是感染HBV的重要途径之一，广义的垂直传播途径包括经生殖细胞、宫内感染、分娩及产后接触等，在时间上则可分为产前、产时和产后3个阶段。对产时、产后两种传播方式通过联合使用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗对新生儿进行主被动联合免疫，可使感染率降低80%~95%，但难以阻断子宫内的感染。子宫内感染是指HBV经胎盘传播引起的胎儿宫腔内感染。孕妇体内高水平HBV是发生母婴垂直传播的主要危险因素，若母亲血清HBV DNA ≥ 1×108 copies/ml，新生儿出生后即使用标准主动及被动免疫预防，母婴垂直传播率仍高达8.5%。

由于新生儿免疫预防无法完全阻断母婴垂直传播，同时，迄今尚没有可靠的循证医学证据能够证实妊娠后期给母体注射乙肝免疫球蛋白、剖宫产等策略可以减少HBV母婴垂直传播。因此，抗病毒治疗对于高病毒载量的孕妇具有重要作用。

妊娠合并慢性乙肝的预防与治疗目标是：母亲保护及胎儿保护，即母体妊娠期间无肝炎活动或肝病稳定，新生儿不感染HBV。首先，妊娠期间母体的一系列生理变化，如：妊娠期母体新陈代谢旺盛，营养物质消耗增多；母体出现免疫耐受，可能导致肝炎病毒载量升高；孕期母体产生大量的性激素需要在肝内代谢和灭活，胎儿的代谢和解毒作用也要依靠母体肝脏完成。这些均加重肝脏负担，可能导致肝脏疾病的加重。其次，如果母亲存在严重肝功能异常，则容易发生产后出血，增加产褥期感染机会；亦容易发生胎儿窘迫、死胎、早产、低出生体重儿、新生儿窒息等。因此，HBV感染孕妇在妊娠期发生肝病活动时，严重危害母婴健康和安全，应该积极治疗。

三、孕期抗病毒治疗与妊娠结局

妊娠期间乙肝的抗病毒治疗对母亲和胎儿是否安全等问题已成为临床医生关注的焦点。目前，已有较多循证医学研究探讨了妊娠期间给予口服抗HBV药物的安全性及有效性。拉米夫定、替比夫定和替诺福韦是美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）推荐的孕期乙肝抗病毒治疗的B类药物。

1．抗病毒药物的作用机制：拉米夫定是核苷类药物，对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用，是第1个被批准用于治疗乙肝的口服抗病毒药物，1999年在中国上市。中国至少有200万人服用拉米夫定治疗，不良反应少，被认为是安全的抗病毒药物。在孕期，拉米夫定可以通过简单扩散的方式通过胎盘，动物及人类研究均显示羊水中的药物浓度较母血中明显升高，但未观察到致畸作用。替比夫定抗病毒能力高于拉米夫定，是HBV特异选择性的核苷类药物，2006年被批准用于治疗慢性乙肝，2007年在我国上市。临床前动物研究结果显示，替比夫定可以通过胎盘，使用高于人类治疗剂量的6倍（对大鼠）或37倍（对兔）没有造成胎儿畸形，但对兔给予37倍剂量，则产生生殖发育毒性。替诺福韦最早是用于属于逆转录病毒的人类免疫缺陷病毒感染的治疗，后来发现其也可以抑制具有逆转录酶活性的HBV DNA聚合酶干扰HBV复制，所以也被用于乙肝的治疗。而由于在耐药性上表现优异，替诺福韦明显优于传统治疗乙肝和艾滋病的药物，已经逐步成为一线用药，但在国内替诺福韦作为乙肝抗病毒用药仍在临床研究阶段。

2．抗病毒治疗对孕妇的影响：妊娠本身不增加对肝炎病毒的易感性，但可能使原有病情加重，重症肝炎及肝性脑病发生率较非孕期高37~65倍。孕期抗病毒治疗的目的在于妊娠期间无肝炎活动或肝炎病情稳定。张丽菊和王玲对61例妊娠晚期HBV DNA>1×107 copies/ml孕妇使用替比夫定治疗效果进行分析，认为妊娠晚期应用替比夫定具有良好的安全性，可显著抑制妊娠晚期孕妇血清HBV DNA水平，有效阻断HBV宫内感染。另有研究显示，替比夫定治疗组HBV DNA水平于治疗2周后迅速下降，之后缓慢下降直至分娩，HBV DNA转阴率达31%；随访至产后28周（无一例失访），无患者发生严重肝功能损害。Han等征集229例HBeAg(+)、HBV DNA>1×107 copies/ml患者，并取得患者的知情同意，其中135例患者在妊娠20~32周起给予替比夫定治疗，分娩前治疗组孕妇病毒载量明显下降，同时没有出现严重的妊娠不良反应。值得注意的是，替比夫定有引起肌病的可能性，在服用替比夫定期间，除定期检查肝功能和乙肝病毒学指标外，还应检查肌酸激酶。

正在进行抗病毒治疗的孕妇考虑到抗病毒药物对胎儿的影响，有可能选择中断药物治疗。Kim等报道了2003年至2010年12例妊娠后停止使用抗病毒药物的病例，50%以上孕妇出现了病毒载量明显升高，发展为重症肝炎（丙氨酸转氨酶升高5倍以上），治疗前高水平的丙氨酸转氨酶与停药后发生重症肝炎明显相关，研究者认为高水平的丙氨酸转氨酶及孕期治疗周期短与重症肝炎的发生密切相关。因而，孕期中断抗病毒治疗可能对母体造成严重损害，临床医生应与患者进行充分沟通。

妊娠前过早使用拉米夫定或替比夫定，或曾经服用过拉米夫定，是妊娠期病毒耐药的主要原因。有学者建议，需要抗病毒治疗的育龄女性如果近期不计划妊娠，最好不要选择拉米夫定或替比夫定作为初治的首选药物，以免造成耐药。对拉米夫定应答不佳的患者应按照Keeffe等提出的慢性乙肝口服抗病毒药物治疗的路线图，及时换用替比夫定或替诺福韦治疗，避免妊娠期发生耐药。曹彦君等对20例接受抗病毒治疗的乙肝患者妊娠期耐药情况进行了分析，认为对接受抗病毒治疗的慢性乙肝孕妇，尤其是妊娠前抗病毒治疗时间较长者，应注意病毒耐药的监测。对出现耐药的患者应密切监测肝功能，且应在患者了解有关风险、权衡利弊和知情同意的情况下改变治疗方案。替诺福韦是妊娠期拉米夫定或替比夫定耐药患者的最佳选择。如果妊娠妇女核苷(酸)类药物的使用仅是为了加强乙肝的母婴阻断，产后3个月内可以停用。

3．抗病毒药物对胎儿的影响：抗病毒治疗的另一重要目的是阻断母婴垂直传播。Shi等通过多个医学数据库系统回顾分析1990年至2009年关于拉米夫定用于妊娠期阻断母婴垂直传播的研究并进行meta分析，纳入10个随机对照研究共951例乙肝病毒阳性孕期采用拉米夫定治疗的孕妇，结果显示新生儿HBsAg、HBV DNA阳性率及9~12个月内母婴垂直传播率均明显低于未治疗或安慰剂组，而妊娠期间不良反应或其他并发症并未增加，提示孕期采用拉米夫定治疗能够安全有效的减少宫内感染及母婴垂直传播的发生。van等对比了HBV DNA载量1.2×109 copies/ml孕妇于妊娠34周后给予拉米夫定治疗与既往对照研究（仅在新生儿出生后给予主动、被动免疫）相比，拉米夫定治疗组围产期母婴垂直传播率明显低于对照组。在此研究基础上，Xu等报道一项纳入150例高病毒载量（HBV DNA>1 000 mEq/ml）孕妇的多中心、随机、对照、双盲研究，结果显示妊娠32周至产后4周给予拉米夫定治疗，新生儿HBsAg、HBV DNA阳性率明显低于对照组，同时未出现明显药物不良反应。Celen等对45例高病毒载量HBV DNA>1×107 copies/ml孕妇孕期使用替诺福韦治疗效果观察显示，孕中期及孕晚期的替诺福韦治疗能够降低母婴垂直传播率并无明显不良反应。Greenup等对比了使用拉米夫定、替诺福韦治疗及未治疗组孕妇及新生儿的预后，抗病毒治疗能够明显降低围产期新生儿HBV感染率，替诺福韦较拉米夫定更加安全有效。

由于没有足够的循证医学证据，胎儿对于治疗药物的暴露具有不确定性，美国食品和药品管理局曾将拉米夫定在妊娠期药物中定为C级药物。然而，近年研究认为该药相关新生儿出生缺陷率很低（2.2% ~ 2.4% ），并不高于背景人群的出生缺陷率。Yi等通过对92例妊娠早期开始持续使用拉米夫定治疗的孕妇研究认为，对于慢性乙肝患者妊娠早期（<12周）或整个孕期服用拉米夫定对孕妇及新生儿均是安全的。鉴于其临床应用中表现的安全性数据，nih将拉米夫定针对乙肝抗病毒治疗定为b类药物。在美国食品和药品管理局认证为妊娠b级药物（替比夫定、替诺福韦）中仅替诺福韦是根据人类暴露的数据进行评定的。fontana认为拉米夫定和替诺福韦用于妊娠早期出生缺陷率与一般人群相似。目前认为，妊娠中后期抗病毒治疗对胎儿并无明显不良影响，而由于妊娠早期用药尚无足够的循证医学证据，临床医生应在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，方可以使用抗病毒治疗，同时应加强随访，记录妊娠妇女及其婴儿的不良事件，这些儿童应当被长期随访，并设立长期监测机构，对治疗过程中发生妊娠的患者实行上报、登记和追访，以便发现其迟发的或其他的影响。< p="">

四、抗病毒治疗妇女的妊娠管理

2010年Sinha和Kumar针对慢性乙肝接受抗病毒治疗女性计划妊娠做了建议：首先应进行基线评估，内容包括HBsAg，HBeAg、抗-HBe，HBV DNA，肝病严重程度及合并感染的情况。（1）对于DNA水平较低（HBeAg阳性患者HBV DNA1×107 copies/ml，应给予抗病毒治疗，否则可不予抗病毒治疗。（2）如果评估基线HBV DNA水平较高，有肝纤维化但没有肝硬化，建议孕前先进行抗病毒治疗，如果停药后能持续应答，则可妊娠，妊娠期间进行监测，处理同前；如果停药后不能维持应答，处理如（3）。（3）如果妊娠前已有肝硬化，则建议妊娠前先进行抗病毒治疗，且妊娠期间全程进行监测。如患者在抗HBV治疗过程中意外妊娠，仅能针对具体情况个体化处理：如肝病程度轻，可考虑暂时停药，全程监测HBV DNA和丙氨酸转氨酶水平，妊娠晚期再根据具体情况决定是否抗病毒治疗；或者全程持续抗病毒治疗，但应采用妊娠期相对安全的抗病毒药物。

还有部分患者可能在妊娠中才发现HBV感染，虽然孕前没有明显不适，但在妊娠期间应定期监测HBV DNA和丙氨酸转氨酶水平，对于高病毒载量孕妇建议妊娠晚期采用抗病毒治疗。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》指出：“妊娠中出现乙型肝炎活动者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦治疗”。2012年《亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识》推荐：为了防止母婴垂直传播，对于HBV DNA＞1×107 copies/ml的妊娠妇女在妊娠晚期可以使用替比夫定（推荐级别：IIA）治疗，替诺福韦也可作为选择之一（推荐级别：IIIA）。2014年第24届亚太肝脏研究学会年会对预防乙肝母婴传播的观点为建议使用替比夫定和替诺福韦作为主动-被动预防的一部分，拉米夫定短期使用也能接受。

针对妊娠与抗HBV治疗这个严峻的医学与社会问题，如何最大限度地避免风险、获得收益，我们尚需要不断积累更多的循证医学证据，提高其诊治管理水平，这不仅意味着拯救病患，更可能是拯救一个家庭，并且是整个社会文明进步的体现。

参考文献（略）