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宫颈上皮内瘤变治疗后HPV持续感染模式

作者:王晓娟 李爱华
张师前微信公众号 2017-8-17 阅读 字号:T|T

高危人乳头瘤病毒(hr-HPV)的持续感染与CIN 2/3级密切相关,对于宫颈癌前病变到浸润癌的演变至关重要。美国阴道镜和宫颈病理协会建议对CIN2-3患者给予消融或切除治疗,以去除病灶,清除HPV感染,但仍有部分患者治疗后持续hr-HPV阳性,导致CIN复发,其原因可能在于:癌前病变的不恰当治疗,hr-HPV的持续感染,新的hr-HPV再感染,或与原发病变不相关的其它类型HPV感染。

    

为了客观监控CIN治疗后患者,ASCCP随后给予单独或联合HPV检测、细胞学检测和阴道镜检查,以3个月或1年为时间间隔,对于CIN2-3,由于HPV检测较细胞学检测或阴道镜检查有更高的敏感性,常规应用于治疗后的患者,以便早期发现CIN复发。


迄今为止,在CIN治疗后HPV持续性感染的评估和定义方面没有综述性文献。2014年我们发表了有关CIN治疗后HPV感染率的系统回顾,HPV持续性感染定义为CIN治疗前的HPV感染类型治疗后持续存在,机会性HPV感染定义为CIN治疗后新的HPV基因型感染。为了更好地评估宫颈病变治疗后HPV持续阳性患者的比例,探索HPV持续感染的相关因素:年龄,治疗方法,HPV检测方法,HPV种类,HPV特殊的基因型,以及其他研究特征,可能对后续治疗,疫苗相关研究,临床处理和筛查指南有帮助。

 

方法


文献检索 于2013.5.8搜索PubMed/MedLine,ISI Web of Science,CINAHL,EMBASE以及Cochrane数据库,不限定时间和语言,关键词包括四个方面:HPV(例如HPV,瘤状病毒感染,人乳头瘤病毒);宫颈疾病(子宫颈肿瘤,宫颈上皮内瘤变,CIN),治疗(冷冻疗法,大面积环形切除,LLETZ,锥形切除术)以及随访(随访,清除,后续治疗,治疗失败,治疗结局)(检索细节见附录1),参考引文导入RefWorks(ProQuest, LLC, Ann Arbor,MI, USA)移除重复记录,摘要由Mendeley分类排序(Mendeley Ltd., London, UK)。


纳入标准

先提取文章摘要:1)接受治疗的CIN患者;2)治疗后HPV检测;3)研究对象不包括浸润性癌患者。达到以下标准检索全文:1)发表文献经同行评议;2)至少有一次治疗后HPV检测;3)至少有一次初始HPV检测来定义HPV持续感染。HPV检测方法包括:第一代基因杂交捕获(HC)或二代杂交捕获(HC2; Qiagen Corporation,Gaithersburg, MD),聚合酶链式反应(PCR)以及PapilloCheck分析(Greiner BioOne,Frickenhausen, Germany)。


排除标准


HPV血清学研究,研究仅涉及肛门,外阴或口腔;口腔HPV研究;针对男性的研究;动物研究;模拟研究,仅针对HIV阳性人群的研究,通过自采样方式获得样本的研究,改变检测类型或样本过期,治疗后HPV数据不足以计算特定随访时间HPV感染率的研究等。没有注明HPV感染状况的文章被认为HPV阴性,被包含在内。


4349份确认的记录中,有1407份重复的文献经RefWorks筛选被移除(图1),从其余2942份摘要中筛选出269篇全文,并检索相关参考文献,从142篇找到15篇全文,1篇被引用,其它语种的文献经翻译后被引用。

    

数据提取 从符合标准的文献中提取如下信息:出版期刊,出版日期,研究日期,研究设计,地理区域以及样本规模。患者特征包括:年龄和人口描述(例如临床病人,筛查参与者),HIV阳性(如已知)。治疗特点包括:检测方法(细胞学 vs 组织学),宫颈病变的分级(如CIN1,2和CIN3),治疗类型(冷冻疗法,宫颈锥切术和LEEP),HPV标本类型(宫颈细胞vs 活组织检查),HPV检测方法(PCR vs HC2),HPV特殊类型检测,HPV首次检查至治疗的时间。治疗后特征包括:结果分析单元(女性,感染),HPV随访的时间间隔,HPV随访的最短时机,HPV持续感染数量及感染类型。所有数据由两名研究者独立提取,分歧经商议解决。

    

HPV持续感染的定义及评估 如果连续两次时间点(如初始与首次随访检测)检测任一类型的HPV阳性,被认HPV持续感染;如果两个连续时间点检测出hr-HPV阳性,即为hr-HPV持续感染;如果两个连续时间点检测出特殊类型HPV感染,即为特殊类型HPV持续感染。治疗后特定时间点内HPV持续感染患者的百分比计算为:该时间内HPV检测阳性的数目除以治疗时HPV阳性的所有妇女的数目乘以100。


数据分析

采用HPV持续感染患者的数目作为因变量,治疗后随访时间作为自变量评估HPV持续感染,并根据特定时间点计算HPV持续感染患者的中位数百分比,将结果列表,无论是图表法还是中位数百分比法,均采用分组研究,按照HPV类型(hr vs 总体),年龄分组采用<30,30-34,≥35岁;HPV检测方法;HPV分类(特殊类型与非特殊类型);治疗类型以及确诊HPV持续感染的两次检测间隔的最短时间。治疗后HPV持续感染根据研究、样本特征以及随访时间来评估,并列图表,HPV持续感染的随访的时间节点最长为治疗后25个月,对于限定HPV类型或少于5种的研究以表方式展现。


结果


合格的研究  45项研究4,12–55包含6106个妇女,评估了治疗后HPV持续性感染,大多数研究在欧洲进行(58%),22%在亚洲/澳大利亚,18%为北美/美国中部/南美,2%来自于多个地区。总体来说,84%是群组研究,数据来自于3个临床试验和4个病例对照研究,大多数研究报道治疗后HPV持续性感染的女性年龄介于30-39岁(约85%),少数研究报道中位数年龄<30岁(4%)或≥40岁(9%),患者的年龄分布为26.9岁-54.1岁(中位数年龄34.9岁)(表2)。大多数研究(50%)使用PCR技术来检测HPV,其次是HC-2(22%),HC和PCR联合11%,HC 9%,PapilloCheck约2%。宫颈脱落细胞是HPV检测中最常使用的样本类型(82%),活组织检查样本占13%。hr-HPV最常检测(60%),其次是所有类型HPV(38%),少数研究分组进行报道:HPV16(7%),HPV18(7%),HPV16/18(2%)以及HPV16/18/33(2%)。此外,少数研究检测低危HPV持续感染(2%)或可能的高危类型(2%)。HPV感染随访的最短时间间隔不足6个月(占47%),6个月-1年者36%,1年及以上者18%。CIN治疗后监测HPV持续感染的随访时间从1.5个月至80个月不等。

    

绝大多数研究(96%)在CIN治疗/诊断时检测基线HPV(即初始HPV阳性),只有2项研究(4%)报道治疗后新获感染HPV呈持续阳性。

    

尽管53%的研究报道了HPV特殊类型的估测值,但并没有以HPV类型来区分的,持续感染的评估大多是检测HPV类型,通常是整体或hr-HPV。大多数研究(96%)将HPV持续感染做为亚组进行分析,少数研究(7%)将HPV感染作为分析单位(1个研究两者均包括, Jones 2011)。研究中51%评估了CIN2/3 治疗后HPV持续感染率,其次是CIN1-3(33%),CIN2(2%)或CIN3(7%),CIN1/2(4%)以及CIN1(2%)。

    

大多数研究依据组织学进行宫颈上皮内瘤变分类(82%),7项研究(16%)使用了组织学和细胞学相结合的方法,一项研究没有说明诊断方法。各研究中使用的治疗方法有较大的异质性:42%采用环形切除,11%冷冻疗法,7%宫颈锥切术,4%激光治疗,1项研究使用α-干扰素,光动力学治疗或治疗性疫苗中1种(每种占2%),38%联合使用多种治疗方法,没有报道具体治疗结果。


治疗后HPV持续感染

总体来讲,采用不同方法治疗CIN,HPV感染趋向于逐渐清除,随着随访时间的延长,HPV持续感染率逐渐下降:3个月后HPV持续阳性率为27%,6个月为21%,12个月为15%,而24个月为10%。另有一项研究报道6-12个月HPV持续性阳性率为100%(n=20,全部HPV检测,应用α-干扰素治疗)。


治疗后HPV持续感染以hr-HPV和HPV全部类型进行的亚组分析

hr-HPV持续感染率较全部HPV要高,治疗后3个月hr-HPV持续感染率为28%,随着随访时间增加hr-HPV持续感染率也在增加:6个月为22%,12个月为31%,24个月为32%,但这些研究数量少,评估的时间节点偏晚;治疗后所有类型HPV持续感染率为13%,24个月为4%;HPV16,HPV18,HPV33及其他类型持续感染率数据有限

治疗后HPV持续感染以hr-HPV和HPV全部类型及年龄进行的亚组分析

30-34岁年龄组,治疗后6个月hr-HPV持续感染率为24%,35岁以上年龄组为28%,治疗后24个月,30-34岁年龄组hr-HPV持续感染率为10%,35岁以上年龄组为57%;但治疗后6个月全部HPV类型持续感染率,30-34岁年龄组为32%,35岁以上年龄组为10%,治疗后24个月,30-34岁年龄组为6%,35岁以上年龄组仅为2%。


治疗后HPV持续感染率按照检测方法分组研究

与PCR相比,使用HC2检测的HPV持续感染率稍高(3个月为42% vs 25%,6个月为34% vs 20%,12个月为31%vs 13%,24个月为25% vs 6%),使用HC2检测的研究并不多;5项研究联合使用HC2和PCR检测方法,3个月HPV持续感染率为18%,6个月为26%;3项研究使用HC方法检测,3个月HPV持续感染率为27%。


以HPV持续感染来定义的分组研究

特殊类型hr-HPV持续感染率(持续感染定义为在两个连续的时间点同一类型hr-HPV持续阳性)在3个月为18%,6个月为18%,24个月为7%;随访10个月非特殊类型hr-HPV持续感染率为20-50%(3个月为31%,6个月为27%,12个月为31%,24个月为25%);特殊类型hr-HPV持续感染率,在所有年龄组,35岁以上组持续感染率最高,为50-65%。随访15个月,全部HPV中特殊类型持续感染率0-50%不等(3个月为18%,6个月为20%,12个月为12%,24个月为4%);全部HPV中非特殊类型持续感染率3个月为26%,6个月为57%,12个月为37%。


治疗后HPV持续感染以治疗类型分组研究

宫颈锥切术和环形切除术后12个月内HPV清除率高于冷冻疗法,冷冻治疗后3,6,12,24个月HPV清除率分别为48%,35%,16%和18%,环形切除后分别为28%,21%,21%和9%,锥切术后分别为20%,6%,4%和2%;联合应用多种方法持续感染率差异很大。

治疗后HPV持续感染以治疗至首次HPV检测时间进行的分组研究

治疗至首次HPV检测(最短随访时间)时间间隔小于6个月的研究中,12个月HPV持续感染率为13%,6~12个月为随访间隔HPV持续感染率为32%,12个月以上则为13%。

 

讨论

    

本研究人数超过6000名,随着随访时间的延长,治疗后HPV持续感染率呈下降趋势,研究的异质性取决于治疗类型,年龄,HPV类型,HPV检测方法以及确定HPV持续感染的最短随访时间。由于研究结果的异质性、研究人群和检测方法的不同,没有进行Meta分析。

大多数研究(96%)确定HPV持续感染的初始HPV检测是在治疗前或治疗时进行,只有2项研究报道了治疗后新获得的HPV持续感染。大多数持续感染源于治疗前,持续到治疗后。

    

既往的系统回顾检测了未治疗的妇女HPV持续感染的类型,发现所有类型HPV以及hr-HPV 50% 阴转的中位时间是10个月,而在本系统回顾中治疗后HPV持续感染转阴时间明显缩短:治疗后6个月HPV持续感染率为25%,治疗后12个月为15%,接受治疗的妇女HPV清除率是显著的。

    

HPV持续感染率因治疗方法而不同,环形切除和宫颈锥切术病毒清除率优于冷冻疗法,由于大多数研究不是随机对照研究,由于治疗方法和效果随患者因素而不同,无法排除混淆因素。

    

单独使用HC2检测治疗后HPV持续感染率高于单独使用PCR检测,特殊类型的HPV持续感染率定义上更为严格,要求患者在两次或更多连续时间点同一类型HPV持续阳性,HC2方法用于检测hr-HPV感染,由于不能具体分型,持续感染率略高,其它原因在于检测仪器的性能,治疗类型以及其他研究相关的因素。

    

优点:首先,采用系统回顾方式,样本量大(超过6000名女性),分析了当前研究中CIN治疗后HPV持续性感染的综合特征,包括发表的全部文献及参考文献,由两名研究者独立提取信息,确保数据的准确性。

    

局限性:1)尽管HPV的文献众多,仅有45篇符合研究标准,由于HIV阳性妇女的研究数量较少,被排除。2)样本采集方面排除了自采样本的相关研究,在2942篇摘要中有一项研究使用自采样本;在CO2激光锥切术后通过自采样本,检测hr-HPV持续感染率呈下降趋势:治疗后3个月为51.2%,6个月为41.9%,12个月为22.5%,这些估测值与临床收集标本hr-HPV持续感染率接近。3)对于30岁以下和40岁以上的女性,我们观察到hr-HPV持续感染率较全部HPV持续感染率高,所指的hr-HPV并不是特殊类型,只有4项研究报道了特殊类型HPV(HPV16或18)持续感染率,这两种最常见类型与浸润性宫颈癌密切相关;一项研究报道HPV持续感染率为100% ,研究20个妇女应用α-干扰素治疗后完成一个最短随访间隔。4)再次确认纳入研究中没有重复数据,两项研究人群可能有部分重叠,但不太确定。

    

由于文献检索止于2013年,有两项(超过100名妇女)报道的结果与本研究数据相似:来自土耳其的一项研究,包含113名妇女,冷刀锥切术后12个月hr-HPV持续感染率为21.2%,与本研究结果相近(27.1%);来自中国一项研究,包括358名妇女,LEEP治疗后3个月hr-HPV持续感染率为24.3%,与本研究结果一致。

    

值得关注的是治疗后HPV持续感染代表实际的持续感染(即从治疗前持续的感染),HPV反复感染是指治疗后重新感染,新获得的HPV感染即治疗后获得的感染,先前的研究认为HPV持续感染相当一部分是治疗后获得的,可能与HPV检测之间较长的时间间隔(即12个月或24个月)有关,这期间可能会因为性行为而感染。HPV持续感染率在一些研究中偏高,原因在于术后随访间隔时间较短,提示HPV感染清除率是大多数研究实际观察的结果。最后,即使CIN治疗成功清除宫颈组织内HPV感染,HPV仍可以在随访期间隐匿在阴道粘膜而重新感染宫颈,没有研究评估治疗后阴道HPV患病率。

    

24项研究检测了治疗后HPV感染与CIN残留或复发之间的关联,发现CIN治疗后HPV检测有助于诊断病变的残留或复发,CIN治疗后持续HPV感染是复发的独立危险因子。本研究认为HPV检测应纳入CIN治疗后患者的随访,尽管不能代替细胞学或阴道镜检查,这与ASCCP指南推荐一致,但治疗后HPV检测与细胞学检查或阴道镜相比,仍需要更多的研究,CIN2-3治疗后应常规检测HPV,用于疾病复发或进展的早期评估,但最近的Cochrane回顾研究治疗后监控策略证据不足。尽管对于高级别病变治疗后hr-HPV监测比细胞学检查更加敏感,治疗后HPV监控策略仍没有一致意见(如检测时间间隔,随访时间,治疗后检测的数量,采用的方法等)。

    

本研究对宫颈上皮内瘤变治疗后HPV DNA 检测和持续感染率提供了大量异质性证据,研究发现HPV检测结果可能受患者个体特征和监控策略影响(如治疗后检测时间间隔,检测方法,全部或特殊类型HPV持续性感染),需要进一步探讨CIN治疗后最优化HPV检测。


摘译自:Hoffman SR, Le T, Lockhart A,et al. Patterns of persistent HPV infection after treatmentfor cervical intraepithelial neoplasia (CIN): A systematic review.Int J Cancer. 2017Jul 1;141(1):8-23. 

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