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2015女性下生殖道人乳头瘤病毒感染诊治专家共识

作者:中华医学会妇产科分会感染协作组
中国实用妇科与产科杂志 2015-10-13 阅读 字号:T|T

1 人乳头瘤病毒感染概述


    人乳头瘤病毒(HPV)感染是常见的女性下生殖道感染,属于性传播感染。直接的皮肤-皮肤接触是最常见的传播途径。
    目前发现,HPV病毒有100多个型别,其中40个以上的型别与生殖道感染有关。根据其引起宫颈癌的可能性,2012年国际癌症研究机构(IARC)将其分为高危型、疑似高危型和低危型。前两者与宫颈癌及高级别外阴、阴道、宫颈鳞状上皮内病变(SIL)相关,后者与生殖器疣及低级别外阴、阴道、宫颈SIL 相关。常见的高危型有:16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12个型别;疑似高危型有:26、53、66、67、68、70、73、82共8个型别;低危型有:6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11个型别。
    下生殖道HPV感染比较常见,国外报道普通人群感染率约10%。中国关于高危型HPV的人群感染率及型别分布的报道存在差异,尚缺乏多中心大样本的研究。
    HPV 感染后,机体产生的免疫机制可清除HPV,故绝大多数生殖道HPV感染是一过性的且无临床症状;约90%的HPV感染在2年内消退,其消退时间主要由HPV型别决定,低危型HPV需要5~6个月,高危型HPV需要8~24个月;只有极少数HPV感染者发生临床可见的下生殖道尖锐湿疣、鳞状上皮内病变和癌等。


2 HPV检测方法


    目前临床应用广泛的HPV检测方法主要为病毒基因组的DNA检测,主要分为HPV分型检测及不分型检测。目前,也有HPV不分型基础上的部分分型检测,主要检测12个高危型及2个疑似高危型66和68,其中16、18型为分型检测,而其他为不分型检测。分型检测的优点是可以鉴定感染的HPV具体型别,可以鉴定多型别的混合感染。分型检测在临床上可用于判断是否为同一型别HPV的持续感染或再感染。不分型的HPV检测可以鉴定是否为高危型HPV的感染,而不能鉴定具体的型别,临床上可以用于宫颈SIL及宫颈癌的筛查,不能判断某HPV型别的持续感染或再感染。
    其他的HPV 检测方法有细胞学检查挖空细胞、免疫组化检测HPV抗原、HPV抗体检测,但由于敏感性低、特异性差而临床较少应用。目前高危型HPV mRNA检测技术尤其是E6和E7mRNA的检测以及HPV DNA的定量检测技术已经出现,其临床意义有待进一步研究。


3 HPV检测的临床应用


3.1 高危型HPV检测用于宫颈癌筛查

 

    目前高危型HPV 检测已成为宫颈癌筛查的主要方法之一,常用的3种方法即细胞学与HPV的联合筛查,细胞学筛查以及HPV单独筛查。
3.1.1 HPV 及细胞学联合检测进行宫颈癌筛查
    联合筛查的起始年龄为30 岁,终止年龄为65岁。对于65岁及以上女性,如过去20年无宫颈上皮内瘤变(CIN)2及以上病史,同时已充分接受筛查且结果阴性,则停止筛查。联合筛查可使用分型及不分型的HPV检测方法。(1)联合筛查结果均阴性:则每5年联合筛查1次。(2)HPV阳性且细胞学为非典型鳞状细胞(ASC-US):直接行阴道镜检查。(3)HPV阳性且细胞学阴性:则12个月时重新联合筛查,或者进行HPV16和18的分型检测,若HPV16或18阳性,应行阴道镜检查,若HPV16和18阴性,则12个月时联合筛查。(4)HPV阴性、细胞学检查为ASC-US:每3 年进行1 次联合筛查。另外细胞学为宫颈低度鳞状上皮内病变(LSIL)、宫颈高度鳞状上皮内病变(HSIL)以及鳞状上皮细胞癌女性,无论HPV结果如何,均直接行阴道镜检查。
3.1.2 HPV检测在细胞学结果为未明确诊断意义的ASC-US分流中的作用
    目前,国内多数地区仍将细胞学作为宫颈癌的主要初筛方案,细胞学筛查的起始年龄为21岁,终止年龄为65岁。对于细胞学为LSIL及HSIL的女性建议直接阴道镜检查;对于25岁及以上女性的ASC-US可采用HPV检测进行分流或者重复细胞学检测。若高危型HPV检测阳性,建议行阴道镜检查,若高危型HPV检测阴性,3年时重复联合筛查方案。选择重复细胞学进行分流时,若1年时重复细胞学检查结果为阴性,则回归常规筛查;若结果为ASC-US及以上,则建议阴道镜检查。21~24岁女性ASC-US的处理有所不同,因该年龄段女性HPV感染多为一过性感染,所以首选12个月时重复细胞学检查。
3.1.3 高危型HPV 检测在宫颈癌初筛中的应用
    随着大量临床试验数据的公布,宫颈癌的筛查策略有了新的变化。2008年欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织(EUROGIN)推荐将高危型HPV 检测作为欧洲宫颈癌的初筛手段。2015年来自美国妇科肿瘤协会(SGO)以及美国阴道镜及宫颈病理协会(ASCCP)等多个协会的13位专家提出了宫颈癌筛查的过渡期指南,在这个指南中将高危型HPV初筛作为宫颈癌筛查的替代方案。
    高危型HPV用于宫颈癌初筛的起始年龄为25岁,终止年龄为65岁。高危型HPV检测结果阳性人群的分流管理如下:(1)行HPV16、18分型检测,若HPV16或18阳性,直接推荐阴道镜检查。(2)如果其他高危型别检查阳性,则应用细胞学进行分流,检测结果为ASC-US及其以上,直接行阴道镜检查;如果细胞学检测结果正常则在12个月时随访。高危型HPV检测结果为阴性的人群再次筛查的间隔时间,目前推荐为3年。
    将HPV 检测作为宫颈癌初筛方案的主要优点:(1)与细胞学初筛相比,HPV检测初筛具有更高的敏感性,对CIN2及其以上病变的诊断有很高的敏感性和较高的特异性。(2)HPV检测初筛具有更高的阴性预测值,可有更长的筛查间隔,降低筛查成本。但HPV检测初筛特异性相对不高、阳性预测值较低,导致受检者心理压力增加、甚至创伤,阴道镜检查率过高、甚至过度治疗。
3.2 评估宫颈上皮内病变的治疗效果及治疗后随访
    宫颈SIL经合理规范的治疗后,复发、持续和进展为浸润癌的发生率仍比正常人高,利用HPVDNA检测可以协助判断病灶是否切除干净,预测病变进展或术后复发风险,有效指导患者的术后追踪。HPV持续阳性表示病变残留或复发的机会增加,应严密随访、及早干预;而HPV阴性者可适当延长随访间隔。建议应用HPV 分型检测判断HPV阳性是持续感染还是再次感染。
3.3 评估HPV疫苗的应用效果
    目前,临床应用的HPV疫苗主要为预防性疫苗,治疗性疫苗尚在研发或临床试验中。预防性疫苗包括四价疫苗(覆盖的型别为HPV16、18、6、11)和二价疫苗(覆盖的型别为HPV16、18)。近期九价疫苗已经上市,覆盖型别为(HPV16、18、31、33、45、52、58、6和11),其效果的评估需要进一步的临床验证。无论接种了哪种疫苗,后续的宫颈癌筛查仍十分必要。HPV检测可用于疫苗疗效的判定及了解有无其它类型HPV感染,建议应用HPV分型检测。


4 HPV感染相关疾病的诊断和治疗


4.1 尖锐湿疣的诊断和治疗
4.1.1 尖锐湿疣的诊断
    尖锐湿疣是由HPV感染引起的鳞状上皮增生性疣状病变,以20~29岁年轻妇女多见。尖锐湿疣通常依据肉眼所观察到的典型病变做出诊断。病变多见于舟状窝附近、大小阴唇、肛门周围、阴道前庭、尿道口,也可累及阴道和宫颈。病变初起为单个或多个淡红色小丘疹,顶端尖锐,随病变进展,病灶逐渐增大增多;可呈乳头状,菜花状、鸡冠状或团块状;疣体常呈粉红色、灰白色或棕褐色;柔软,质脆,表面可有破溃或感染。50%~70%外阴尖锐湿疣伴有阴道、宫颈尖锐湿疣。对体征不典型者,需进行辅助检查以确诊。辅助检查包括:细胞学检查、醋酸试验、阴道镜检查、病理检查及HPV核酸检测。
4.1.2 尖锐湿疣的治疗
    尚无根除HPV方法。治疗仅为去除外生疣体,改善症状和体征。应根据疣体的部位、大小、数量,患者是否可以自行用药,经济状况以及医生经验而选择治疗方法。
    (1)外生殖器尖锐湿疣的治疗。①局部药物治疗:可选用下列药物:a.0.5%足叶草毒素酊外用,每日2次,连用3日, 停药4日为1疗程, 可用1~4个疗程,一般每天用量不超过0.5mL。此药刺激性小,患者可自行用药。b.50%三氯醋酸外涂,每周1次,通过对蛋白的化学凝固作用破坏疣体。一般应用1~3次后病灶可消退,用药6次未愈应改用其他方法。c.5%咪喹莫特霜,每周3次,用药6~10h后洗掉,可连用16周。患者能自行用药,多在用药后8~10周疣体脱落。此药为外用免疫调节剂,通过刺激局部产生干扰素及其他细胞因子而起作用。②物理或手术治疗:物理治疗有微波、激光、冷冻。对数目多、面积广或对其他治疗方法失败的尖锐湿疣可用微波或手术切除。(2)阴道尖锐湿疣:50%三氯醋酸或10%~25%足叶草毒素酊外用,也可选用物理治疗,但治疗时要防止黏膜损伤。液氮冷冻不推荐使用,因为可能引起阴道穿孔和瘘管形成。(3)宫颈湿疣:治疗宫颈湿疣前需要行细胞学检查,必要时行阴道镜及活组织检查排除宫颈SIL及宫颈癌,宫颈湿疣的治疗目前尚无统一规范,可根据病情选用物理治疗、手术治疗或者50%三氯醋酸治疗。(4)性伴侣的处理:推荐性伴侣同时进行尖锐湿疣的相关检查,治愈之前禁止性生活。坚持正确使用避孕套能降低发生尖锐湿疣的风险,但避孕套不能覆盖的地方仍有HPV感染的可能。
    治愈标准:尖锐湿疣的治愈标准是疣体消失,其预后一般良好,治愈率较高,但各种治疗均有复发可能,多在治疗后的3 个月内复发,复发率为25%。治疗后需随访,在治疗后的3个月内每2周随访1次。对反复发作的顽固性尖锐湿疣,应及时取活检排除恶变。
4.2 宫颈癌前病变的处理
    目前,宫颈癌前病变的处理原则主要依据病变程度、年龄、细胞学结果、HPV检测结果、阴道镜检查中转化区的情况及是否需要保留生育功能等综合考虑,进而制定出个体化的诊疗方案。2014年WHO将宫颈癌前病变进行了新的二级分类,CIN1 相当于LSIL,CIN2和CIN3相当于HSIL。
4.2.1 CIN1的处理
    CIN1多自然消退,特别是年轻女性及孕妇,CIN1的处理比较保守,需要观察。仅少数病例持续时间较长,需要治疗。目前,对于CIN1的处理,除年轻女性及孕妇外,需要结合之前的细胞学及HPV检查结果,进行综合评价。(1)对于细胞学检测为ASC-US、LSIL 或HPV 检测为HPV16(阳性)、18(阳性)或持续HPV感染的CIN1患者: 建议12个月时进行联合筛查,如果联合筛查均阴性,则3年时进行依据年龄的筛查,3年时筛查再次都为阴性,则回归常规筛查。如果细胞学病变为ASC-US及以上或HPV阳性,则行阴道镜检查。(2)对于细胞学检测为高级别鳞状上皮内病变(ASC-H)或HSIL的CIN1患者,如果阴道镜检查充分且宫颈管取样阴性,推荐诊断性锥切或在12个月、24 个月时行联合筛查,如联合筛查发现1 次HSIL,则转诊进行诊断性锥切;如联合筛查发现HPV阳性或者细胞学改变未到达HSIL,则行阴道镜检查;如联合筛查均阴性,则在3年时依据年龄重新筛查。此外,回顾细胞学、组织学和阴道镜检查结果对于细胞学检测为ASC-H或HSIL的CIN1患者亦可接受,如回顾的结果需要修改,则按照修改后的结果进行处理。
    21~24岁的年轻女性及孕妇,CIN1的处理相对保守,处理需要个体化。
4.2.2 CIN2、CIN3的处理
    CIN3进展为癌的概率非常高,一旦诊断,需积极处理。由于CIN2诊断结果的一致性及重复性差,目前,对CIN2的处理存有争议。CIN2中包括肿瘤性病变以及非肿瘤性病变(反应性鳞状上皮化生、萎缩以及上皮修复性改变等)。为了能更好地区分肿瘤性的病变,2014 年WHO推荐对于诊断有争议的CIN2,可以采用p16免疫组化染色,以提高宫颈病变组织学诊断以及病理医师之间诊断的一致性,p16阳性的CIN2按照CIN3处理,p16阴性的CIN2按照CIN1处理。另外Ki-67免疫组化染色在CIN2的分流中也是比较有潜力的方法。目前,有些病理学家将难以区分的CIN2 和CIN3 归类为CIN2,3。组织学诊断CIN2、CIN3 及CIN2,3 的处理,包括初始处理和治疗后随访。(1)初始处理:除外年轻女性及孕妇,如阴道镜检查充分,宫颈锥切或者破坏治疗均可。对于复发的CIN2、CIN3 及CIN2,3,阴道镜检查不充分或宫颈管活检发现CIN2、CIN3、CIN2,3及不能分级的CIN,均推荐诊断性锥切,不建议破坏治疗。另外,子宫切除不作为CIN2、CIN3 及CIN2,3的首选治疗。(2)治疗后随访:推荐在治疗后12个月和24个月时联合筛查,如联合筛查阴性,3年时重新筛查;如联合筛查中任何结果异常,推荐阴道镜检查同时行宫颈管取样;如所有筛查均阴性,即使年龄超过65岁,仍然需要至少20年才回归常规筛查。切缘阳性或宫颈管取样发现CIN2、CIN3及CIN2,3者,推荐在治疗后4~6个月时行细胞学检查和宫颈管取样。另外,重复诊断性锥切也可接受,若重复诊断性锥切不可行,子宫切除也可接受。
    21~24岁年轻女性CIN2、CIN3及CIN2,3的处理相对保守,需个体化处理。
4.3 宫颈癌、外阴阴道SIL及外阴癌的处理
    宫颈癌、外阴阴道SIL及外阴癌的处理主要参考中华医学会妇科肿瘤学分会《常见妇科恶性肿瘤诊治指南》,2014年第4版;2015年美国国家癌症综合网(NCCN)宫颈癌诊治指南,2012年国际妇产科联盟(FIGO)宫颈癌诊治指南。


    本共识执笔专家:薛凤霞,刘宏图,刘朝晖

  本共识由中华医学会妇产科分会感染协作组成员共同讨论制定,感染协作组专家成员名单(按姓氏笔画排序):丁岩(新疆医科大学第一附属医院)、王惠兰(河北医科大学第二医院)、刘宏伟(四川大学附属华西二院)、刘建华(上海交通大学附属第九人民医院)、刘朝晖(北京大学第一医院)、安瑞芳(西安交通大学医学院第一附属医院)、狄文(上海交通大学医学院附属仁济医院)、杨兴升(山东大学齐鲁医院)、张岱(北京大学第一医院)、张帝开(中山大学附属第六医院)、张淑兰(中国医科大学附属盛京医院)、李萍(南京医科大学附属南京妇幼保健院)、李淑霞(天津市中心妇产科医院)、宋静慧(内蒙古医科大学附属第一医院)、杨毅(北京协和医院)、宋磊(解放军总医院)、杨慧霞(北京大学第一医院)、周坚红(浙江大学医学院附属妇产科医院)、郑建华(哈尔滨医科大学附属第一医院)、范玲(首都医科大学附属北京妇产医院)、罗新(暨南大学附属第一医院)、胡丽娜(重庆医科大学附属第二医院)、郝敏(山西医科大学第二附属医院)、洪颖(南京大学医学院附属鼓楼医院)、耿力(北京大学第三医院)、隋龙(复旦大学附属妇产科医院)、梁旭东(北京大学人民医院)、崔满华(吉林大学第二医院)、熊正爱(重庆医科大学附属第二医院)、廖秦平(清华大学长庚医院)、樊尚荣(北京大学深圳医院)、薛凤霞(天津医科大学总医院)、薛敏(中南大学湘雅三医院)

参考文献
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