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关于《子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识》的临床要点解读

作者:魏丽惠 赵昀
中国妇产科临床杂志社 2020-1-21 阅读 字号:T|T

子宫颈癌等人乳头瘤病毒(HPV)相关疾病已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题。世界卫生组织(WHO)发出全球消除子宫颈癌的行动计划。国家疾病控制中心组织全国相关专家,结合国内外研究的最新进展,提出了我国《子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识》,对HPV相关疾病进行了较全面的综述。为提高临床医师对该共识的理解,我们对该共识的临床要点作以下解读。


一、在全球和我国已上市HPV疫苗


当前已在全球和我国上市的三种疫苗:双价HPV疫苗(葛兰素史克研发,2007年全球上市,2016年中国上市);四价HPV疫苗(默沙东研发,2006年全球上市,2017年中国上市)和九价HPV疫苗(默沙东研发,2006年全球上市,2018年中国上市),见表1。中国研发的HPV疫苗也正在开发中,首个国产双价疫苗刚刚获批上市。


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二、HPV 疫苗的保护效力和保护效果


1.在全球三种疫苗在预防疫苗相关基因型引起与HPV 相关疾病的临床试验中,以及上市后实际应用中均显示出很高的效力。① 双价HPV疫苗:18~25岁中国女性的Ⅲ期临床试验研究,疫苗对HPV16/18相关的上皮内病变CIN1+ 和CIN2+ 的保护效力分别为93.2% 和87.3%;对6、12个月持续性感染的保护效力分别为96.3% 和96.9%;② 四价HPV疫苗:在20~45岁中国女性中的Ⅲ期临床试验研究,疫苗对 HPV6/11/16/18 相关的CIN2/3、原位腺癌(AIS)和子宫颈癌的保护效力为100%;对HPV6/11/16/18相关的6个月和12个月子宫颈持续性感染的保护效力分别为91.6% 和97.5%。国外资料显示四价HPV 疫苗几乎100% 地为无HPV 暴露史者提供保护,预防与HPV6和HPV11 相关的生殖器疣;③ 九价HPV疫苗:东亚人群(包括中国香港和台湾等地)的分析结果显示,九价HPV疫苗对HPV31/33/45/52/58 型相关的CIN1+ 的保护效力为100%;对HPV 31/33/45/52/58相关的6个月及以上子宫颈、阴道、外阴、肛门持续感染的保护效力为95.8%。


2. HPV疫苗的保护效果:① 预防HPV感染:13~19岁女性接种HPV疫苗后,HPV16/18型感染减少了64%;20~24岁女性,减少了31%;② 预防生殖器疣:生殖器疣发病率在10~19岁女性中下降85%~87%,在20~29岁女性中下降62%~67%;③ 预防子宫颈细胞学和组织学异常:12~26岁女性低度和高度子宫颈细胞学异常分别下降34%和47%,20~23岁组分别下降47% 和48%。


3. HPV疫苗免疫原性和免疫持久性:在全球和我国的临床试验中看到,无论接种哪种HPV疫苗后的免疫原性均能达到96%~100%。三种HPV疫苗均表现出较好的免疫持久性和长期保护效果。① 双价疫苗:9.4年随访时HPV16/18抗体均为阳性, 未发生HPV16/18相关的CIN1+和CIN2+ 病变。对16~17岁女性长达12年的随访,HPV16/18型抗体阳性率>90%;② 四价疫苗:10~12 年长期随访结果显示,89%~96% 的对象疫苗相关血清抗体仍为阳性;无HPV6/11/16/18相关的CIN2+ 病例发生,疫苗效果>90%;③ 九价疫苗:16~26岁的女性在接种后7.6年,9~15岁女性人群接种后6.4年,均未发现疫苗型别相关CIN2+ 的病例。


三、疫苗的安全性


3 种HPV疫苗接种后均可能引起接种部位或全身反应等不良事件,以局部反应为主,多表现为一过性轻度至中度症状。常见的局部反应:疼痛、红斑和肿胀等;全身反应:主要有发热、头痛、眩晕、肌肉痛、关节痛和胃肠道症状(恶心、呕吐、腹痛)等。全球疫苗安全咨询委员会2017年发表的评估意见,认为HPV疫苗具有非常好的安全性。双价和四价HPV疫苗与脑膜炎球菌结合疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗、甲肝乙肝联合疫苗、无细胞百白破疫苗和脊灰灭活疫苗同时接种均具有较好的安全性。


四、HPV疫苗接种策略和方案


WHO立场文件建议将HPV疫苗接种纳入国家免疫规划。对未发生性生活的女孩进行接种,将获得最佳的预防效果。目前,HPV疫苗在我国属于非免疫规划疫苗(第二类疫苗),接种单位应遵照《疫苗流通和预防接种管理条例》和《预防接种工作规范》的要求,按照疫苗说明书规定和“知情同意、自愿自费”的原则,科学地告知家长或受种者。HPV 疫苗多在半年内完成全程接种。如果由于怀孕等中断接种,后续继续接种未完成剂次,不必重新接种三剂。


五、特殊人群的接种策略


1.其他高危人群:生殖道合并其他微生物感染、性生活过早、多性伴侣、口服避孕药、多孕多产、不良习惯和卫生状况等是HPV相关疾病的高危人群,接种疫苗也可从中获益。2017年中国子宫颈癌综合防控指南指出,在未发生性生活的女性中接种HPV疫苗将获得最佳预防效果;对于已发生性行为的女性,接种疫苗也有很好的保护作用,且无需在接种前进行HPV检测。


2. 一过性HPV感染女性:16~26岁HPV既往感染女性接种四价HPV疫苗后, 对 包 括HPV16/18型在内的任一级别CIN保护效力为100%。24~45岁的HPV既往感染女性随访4年,针对包括HPV16/18型在内的CIN等HPV相关病变,四价HPV疫苗的有效性达66.9%。


3. 巴氏涂片检查结果异常、已知HPV感染或HPV相关病变女性:2014年美国免疫实践咨询委员会(ACIP)推荐,HPV疫苗接种可以提供针对尚未感染的HPV型别的保护。不论是否有巴氏涂片检查结果异常、已知HPV感染或HPV相关病变,均建议至推荐年龄接种HPV疫苗。


4. 接受过子宫颈癌前病变治疗(LEEP)的女性接种四价HPV疫苗结果显示,接种疫苗后与疫苗HPV型别相关的复发性CIN2/3的概率显著降低(8.5% 和2.5%,P <0.05)。


5. HIV感染人群:接种双价HPV 疫苗后仍可获得88.8%~90%的抗体阳转率,且免疫反应不受CD4+T细胞计数和HIV病毒载量影响。接种四价HPV疫苗后,疫苗相关型别抗体阳转率可≥95%。


6. 免疫功能异常患者:接种四价HPV疫苗后,系统性红斑狼疮患者HPV疫苗型别相关抗体阳转率可达70%~100%;慢性肾病的儿童接种四价HPV疫苗后的抗体阳转率仍可达88%~100%;接受过器官移植的儿童接种四价HPV疫苗后的抗体阳转率为47.4%~75%;研究未发现接种四价HPV疫苗在观察期内增加自身免疫性疾病(AD)发生风险。


7. 感染性肠病(IBD)患者和特发性关节炎(JIA)患者:接种3剂后发生的不良事件,均与接种四价HPV疫苗无关或不太可能有关。

8. 孕妇:尚无证据证明意外暴露于HPV疫苗会增加自发性流产和其他不良妊娠结局的风险。但是,建议孕期妇女或备孕妇女应推迟到妊娠期结束后再接种HPV疫苗。


HPV疫苗接种禁忌:对疫苗的活性成分或任何辅料成分有超敏反应者禁用。注射本品后有超敏反应症状者,不应再次接种本品。


综上所述,HPV疫苗在全球和我国的临床实验以及全球上市后的结果表明,对预防HPV感染、子宫颈病变是安全有效的。需要进一步探讨的是,在我国如何实施HPV疫苗的接种计划,同时应关注疫苗的有效性和安全性。


参考文献略


本文刊登于《中国妇产科临床杂志》2020年第21卷第1期


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