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罗新教授谈:建立宫颈炎/病变筛查分流的3+1模式

作者:朱小华
中国妇产科在线 2014-9-17 阅读 字号:T|T

罗新教授在大会上针对宫颈炎/病变筛查分流“3+1”模式的诊治从原理到具体的实践操作为都我们进行了全面而细致的讲解,他提出目前开展的传统“三阶梯”筛查模式虽然使宫颈病变早期检出率得到大大的提高,明显降低了死亡率,但“三阶梯”模式在临床应用中的不足之处渐渐浮出水面,特别是对于人口众多,医疗发展水平不平衡的中国。因此,未来的“3+1”筛查模式,即DNA倍体定量+HPV-DNA分型检测—阴道镜—组织学,FISH检测hTERC基因扩增技术用于分流及治疗后的随诊。同时,罗教授在会上还为我们指出“3+1”筛查模式正好可以弥补传统筛查模式的缺陷,加上计算机光电自动化技术,省时、省人、省力,适合中国的国情,中国的医疗发展模式,在未来的临床之路上应用广阔。

迄今为止,宫颈癌是人类史上唯一能够控制,如早发现、早诊断,能够得到早期治愈的恶性肿瘤。从宫颈病变发展到宫颈癌,大约需要7-12年,这使得我们有足够的时间筛查出异常的宫颈病变。 随着人们生活水平的提高及保健意识的增强,对疾病的防治意识也逐渐增强。众所周知,宫颈癌仍是当今全球的挑战,仅次乳腺癌而位居第二。我国的发病率和死亡率呈年轻化和上升化趋势,均约占世界的四分之一。与其它恶性肿瘤相比,宫颈癌有约10年的癌前病变期,这使得我们有相当长的足够时间来筛查出高级的宫颈上皮瘤样病变(Cervical Intraepithelial Neoplasia,CIN)乃至早期的宫颈癌。

目前国内外推崇的“三阶梯”模式,即细胞学—阴道镜—组织学(Cyto1ogy一Colposcopy一Hystology , CCH ),使宫颈癌的发病率和死亡率大大降低。但随着临床的推广和应用中,“三阶梯”模式的缺陷也渐渐浮出水面,漏诊率、误诊率及报告的不确切性,使得宫颈病变得到过度的治疗及治疗不足。“3+1”筛查模式正好可以弥补其中缺陷,加上计算机光电自动化技术,省时、省人、省力,适合中国的国情和医疗发展模式。

1.  液基薄层细胞学和TBS系统     

   1996年和1998年两次获准美国FDA (Food and Drug Administration ,FDA)通过的液基薄层细胞学或薄片制备细胞学检查(thinprep cytologic test ,TCT)由于取材技术及制片,涂片质量的提高,虽然TCT大大提高了标本满意度,且剩余的标本还可用于病毒检测,但液基细胞学由于中国的国情医疗发展水平不均衡,基层医院缺乏有经验的细胞病理师阅片,细胞病理师阅片时间长,视疲劳,加上人为的主观原因,如取材技术,或宫颈管如果较长,难以搔刮到宫颈管深部的病变细胞,或浸润性宫颈癌表面出血坏死,难以取到有价值的细胞等等,使得细胞学检查的敏感度降低。细胞病理师及临床医师对未明确意义的非典型鳞状上皮细胞(atypical squamous cells of undetermined signification,ASCUS)的临床看法也不一,因此分流管理处理也不尽相同。ASCUS只是提示有可能异常的宫颈病变。宫颈活检下的ASCUS有可能是正常的宫颈,也有可能是宫颈的早期癌变,导致临床医师的很难判断预后,要么过度治疗,要么治疗不足,甚至也可能漏诊高级别的CIN及宫颈癌。      

2.DNA倍体定量分析

  正常体细胞DNA二倍体含量较恒定,染色体上的基因如果发生突变,DNA含量也会变化,异倍体细胞开始出现。全自动细胞DNA倍体分析系统, 采用显微分光光度原理并结合图像处理分析技术, 自动进行受检细胞的分类和计数,大量快速分析细胞核结构及DNA含量到每一个细胞, 打印成直方图和细胞点阵分布图。其判定标准为:①正常:正常2倍体细胞为主(DNA指数为1),未见异倍体细胞及异倍体细胞峰。②DNA指数处于1~2之间时,多为HPV感染细胞或炎性细胞。③异常,建议活检:DNA指数>2.5时,或2倍体与4倍体之间的细胞数超过被测细胞总数的10%时。④肿瘤细胞:DNA指数≥4.5。液基细胞学主要观察细胞形态的改变,有很多人为主观因素成份,而DNA倍体主要采用基因分析技术,且基因突变提早发生于细胞形态学改变,可以较TCT更早发现癌前病变细胞。DNA倍体定量分析技术还可以同时保留细胞图像,对于缺乏人员及经验的细胞病理师的基层医院尤为适用。但它的特异度低,需结合液基细胞学或HPV-DNA提高筛查的灵敏度。

3.HPV-DNA分型检测

2008年度的诺贝尔生理学或医学奖的获得者德国科学家Harald zur Hausen和两位法国科学家Francoise Barré-Sinoussi和Luc Montagnier首次发现宫颈癌的致病因素-人乳头瘤病毒(Human Papillomavirus,HPV)。Hausen从宫颈癌活检标本中分离出多种型别的HPV,并证实HPV家族成员具有异质性,HPV16、HPV18是主要致病因素。HPV表达的E6、E7蛋白长期整合到宿主细胞基因组,并持续表达,导致癌变,这为人类宫颈病变筛查做出了巨大的贡献,并推动了HPV疫苗的发明。单纯HPV感染并不一定导致宫颈癌,大多数可自然消褪,只有同一种基因型持续性感染才有可能诱发癌变。

4. FISH检测 hTERC基因

  位于人类3号染色体长臂的hTERC基扩增,可阻止细胞凋亡,导致恶性肿瘤的发生,是宫颈癌常见的基因改变之一。采用荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization, FISH),观察3号染色体着丝粒(CSP3)和hTERC基因双色探针杂交,TERC标记为橘红色,CSP3标记为绿色,在荧光显微镜下见到单个间期细胞核中红色及绿色信号各2个为正常细胞,如绿色信号不少于2个, 红色信号大于2个,则为TERC扩增异常细胞。宫颈病变级别的程度与hTERC 的基因杂交信号表达成正比,hTERC 基因随着宫颈病变程度而加重。目前预测每一例CIN的进展困难,人端粒酶逆转录酶(hTERT)表达可以作为预测CIN进展的标志物之一及治疗后的随诊。

2012年NCC宫颈癌筛查指南中指出:

ASCUS有3种处理方式:1.高危型HPV-DNA检测,阳性者行阴道镜检查,阴性者按常规行细胞学筛查。2.6月后复查细胞学,阴性者按常规行细胞学筛查,ASCUS行阴道镜活检。3.直接阴道镜检查。 

                     的,现代的宫颈癌筛查则          CIN    阻断 性治疗为目标。从宫颈癌筛查到CIN 筛查,这一目标的变化是基于临床医学的进步和对宫颈癌生物学进程的深入了解。未明确意义的非典型鳞状上皮细胞ASCUS是一种排除性诊断,是对存在病变危险的提示,而不是异常病变的明确诊断。与细胞学报告为高度鳞状上皮内病变HSIL和组织学高度病变的密切相关性不同,细胞学报告为ASCUS时,阴道镜下病理活检结果相差巨大,可以是正常宫颈,也可以是早期浸润癌。ASCUS病变可能导致过度诊断、过度治疗,也可能低估存在的CIN病变甚至宫颈癌。现在的高危HPV-DNA 检测大多是检测游离和整合HPV的总DNA, hTERC基因异常扩增检测可以弥补其不足,因此联合检测宫颈病变组织hTERC基因和HRHPV 对宫颈病变的早期诊断、病情判断及预后有重要的临床意义。有望可以作为ASCUS的分流。

未来的ASCUS分流趋势:在宫颈病变筛查及诊治分流中,引入人类染色体端粒酶( humantelomerase RNA component,hTERC)基因检测,有以下意义:①宫颈癌筛查手段之一,对“三阶梯”诊断结果进行分流;②对特殊类型宫颈癌病例的快捷检测,如妊娠期宫颈病变脱落组织的筛查; ③协助病理检查确诊宫颈病变,指导对宫颈上皮内瘤(CIN)Ⅰ或阴道镜不满意的CINⅠ-Ⅱ级病例分流处理;④预测宫颈病变或宫颈癌治疗后的残留、复发或预后评估。运用高科技的技术发展,掌据正确的适应征,规范化诊疗宫颈癌前病变,避免过度诊断,过度治疗,将是未来宫颈病变的发展趋势。

  最后罗教授还指出宫颈病变早期常无明显症状和体征,由于目前对其筛查的重视,使得宫颈癌变早期检出率及治愈率大为提高。随着筛查模式的进展,已由早期的巴氏五类分级进展到现在公认的TBS系统作为细胞学诊断规范,“细胞学—阴道镜—组织学”的三阶梯模式。但“三阶梯”筛查在临床应用中已明显表现出其不足,那么如果用基因技术筛查宫颈病变,即DNA倍体定量+HPV-DNA分型检测—阴道镜—组织学,FISH 检测hTERC基因扩增技术用于分流及治疗后的随诊,不仅能解决我国中小型城市及城镇缺乏经验细胞病理师的人员困难和人为误差,且宫颈图像能够长久保存,便于院际或国际间的会诊,更能减少临床医师对于宫颈病变的过度治疗或治疗不足,增加对ASUCS的判断信心,在临床应用的未来之路前景开阔。

 

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