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TrkA阻断剂可有效改善瘙痒性银屑病

作者:
爱思唯尔 2014-4-7 阅读 字号:T|T

在美国皮肤病学会(AAD)2014年会上,天普大学皮肤病学系主任Gil Yosipovitch博士报告称,一种靶向作用于神经致敏通路的在研局部治疗药物CT327可有效缓解瘙痒性银屑病患者的慢性瘙痒。

         CT327Creabilis公司研发,是一种以TrkA为靶点的选择性激酶抑制剂,而TrkA是控制神经生长因子(NGF)吸收的受体。NGF在异位性皮炎和银屑病皮肤中过度表达,使神经网络敏感化,而这些神经网络会把瘙痒感传递至大脑。

        这项安慰剂对照b期试验纳入了160例轻至中度银屑病成年患者,并且所有患者至少有10%的体表面积受累。改良银屑病面积和严重度指数(mPASI)的平均得分为9分左右。绝大多数患者(97%)都有瘙痒症状;69%称瘙痒至少达到了中度,满分100分的视觉模拟量表(VAS)评分为40分。1/3的患者为重度瘙痒,VAS评分超过70分。患者被随机分成4组:安慰剂(润滑剂)CT327 0.05%0.1%0.5%

         主要终点为经确证的100分瘙痒视觉模拟量表评分下降。次要终点为mPASI评分的变化。

         Yosipovitch博士报告称,第8周结束时,大部分患者(108)的瘙痒VAS评分显著下降。0.1%剂量组下降大约35分,0.05%0.5%剂量组下降大约38分。这些变化说明瘙痒症状总体减轻了60%左右。

         他指出,这些变化的出现时间较早,并且呈现出陡峭的下降曲线,到第2周较之基线的差异就已经达到了统计学显著性水平。不过,在这个时间点安慰剂组也出现了类似的改善,这很可能是因为每天使用润滑剂(赋形剂)的作用。但在这之后不久,曲线就开始分离了。到了第4周,3个阳性治疗组的VAS评分都下降了30分左右,而安慰剂组的VAS评分反而略有上升。在之后4周内,阳性治疗组的瘙痒症状持续改善,而安慰剂组一直维持在较之基线下降20分左右的水平。

         Yosipovitch博士报告称,研究最后还开展了为期4周的随访(不治疗)。随访期间,安慰剂组仍然维持大约20分的下降,阳性治疗组也反弹至类似的水平,这说明用药期间的确发生了一些生物学变化

         此外,CT327治疗组患者的mPASI 评分也显著改善,尽管不是非常明显。阳性治疗组大约45%的患者达到了评分下降50%的水平,而安慰剂组只有23%3个剂量组的改善程度类似,mPASI 评分均下降34分;而安慰剂组只下降了1分左右。

         Yosipovitch博士表示,mPASI 评分的变化并没有给他带来深刻的印象。不过,他指出:从源头上打破瘙痒-搔抓循环可能对银屑病的其他症状有着更加广泛的作用。

     Yosipovitch博士总结道,在这项试验中,CT327使瘙痒症状平均减轻了60%左右。虽然只有60%而不是90%,但鉴于大部分抗瘙痒药物相对于赋形剂只有大约15%的疗效,这一结果足以引起我们的重视了。而且,患者对该药耐受良好,也没有出现涂抹部位不良反应。因此,我认为该药是很有潜力的。

         基于上述研究结果,Creabilis公司决定继续开展III期试验,选用剂量为0.05%Yosipovitch博士在接受采访时表示:我们已经在着手准备了。”“此外,第二项评估CT327治疗异位性皮炎的IIb期试验目前正在进行中,该试验的结果将帮助我们敲定III期研发计划。预计该试验将于今年年中完成。

         Yosipovitch博士说,其他一些疾病也可能涉及NGF/TrkA通路,因此我们可能还会研究CT327治疗其他疾病。这包括一些以瘙痒为重要症状的疾病,比如皮肤T细胞淋巴瘤引起的瘙痒,研究已经证实了NGF/TrkA通路在该病中的作用。研究还表明NGF/TrkA通路在慢性神经性和炎症性疼痛中也发挥着重要的作用。以NGF为靶点的分子药物已经展现出临床疗效。

         Creabilis公司目前还在研发另一种相关的分子药物CT340,这是一种同时阻断TrkAMAP2K激酶的抑制剂,主要用于治疗慢性疼痛疾病。

         本研究由Creabilis公司资助。Yosipovitch博士加入了该公司的科学顾问委员会。

 

 

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