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妊娠合并自身免疫性肝炎对母胎的影响及诊治

作者:范玲 周莉
中国实用妇科与产科杂志 2017-5-12 阅读 字号:T|T

摘要:妊娠期间大部分自身免疫性肝炎(AIH)患者可以维持病情稳定甚至缓解,但分娩后容易出现复发,严重者可出现肝纤维化、甚至肝硬化、肝昏迷。AIH患者发生妊娠不良事件的概率增加,如早产、流产等。AIH患者妊娠期间遵循肝病医生的医嘱将泼尼松减至最小剂量继续维持治疗。妊娠的AIH患者需要在产科和肝病医生的共同监护下,在妊娠期及产后密切随访。


关键词:妊娠;自身免疫性肝炎;诊断;治疗


自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一种肝细胞的自身免疫反应导致肝脏实质的炎症,被认为是一种罕见疾病,欧洲地区患病率为(16~18)/10万[1]。AIH以血清自身抗体(ANA)阳性、高免疫球蛋白G和(或) γ球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点。临床表现多样,一般表现为慢性、隐匿起病,但也可表现为急性发作,血清氨基转移酶增高,血检中测到一些非特异的和肝特异的自身抗体伴有高免疫球蛋白G(IgG)血症。若不接受治疗,常可导致肝硬化、肝功能衰竭甚至死亡。


AIH肝组织学改变的特征为界面性肝炎(前称:碎屑样坏死),汇管区有单核细胞、淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润,并侵及肝小叶的实质,炎性细胞围绕于坏死肝细胞,最终可导致肝纤维化和肝硬化。肝组织改变可能与慢性乙型肝炎、丙型肝炎、肝豆核变性、胰岛蛋白酶缺乏症和原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)等的病变类似,仅有相对的特异性。


AIH可引起女性患者月经减少以及闭经,有关AIH合并妊娠的报道较少。但对于接受过免疫抑制治疗,病情缓解的女性患者随着AIH治疗的进展,可恢复正常的月经周期,AIH合并妊娠也逐渐增多。


1  妊娠对AIH的影响

妊娠期母体的雌孕激素水平明显升高,使体内T细胞更倾向于向TH2极化从而抑制特定的免疫活动;妊娠期母体的调节性T细胞数量明显增多,从而增加免疫耐受。AIH发生机制目前还不清楚,可能与各种引起自身免疫耐受破坏的因素相关。有报道认为AIH的T细胞反应以促进免疫应答的TH1为主,具有免疫抑制功能的调节性T细胞在数量和功能方面可能有缺陷[2]。


(1)AIH可在妊娠期或产后首次发病,早期诊断和及时处理对于母婴安全非常重要。但AIH很少能够在妊娠期被明确诊断。AIH年轻女性患者在服用有效的免疫抑制剂后,如果维持病情稳定超过1年,可正常妊娠和分娩[3]。


(2)大部分AIH患者在妊娠期间可以维持病情稳定甚至缓解,但也有妊娠期间AIH 疾病恶化的报道,后者的发生率为7%~21%[4]。分娩后往往出现复发,有些甚至恶化。因此,AIH患者需要在妊娠后期及产后应密切关注与自身免疫性肝炎有关的检验指标。


(3)已经患有肝硬化或门脉高压的AIH患者在妊娠期出现肝功能失代偿的风险明显增加[5]。肝硬化孕妇更容易出现肝脏功能损伤、腹水和肝性脑病。同时,孕妇不断增大的子宫压迫下腔静脉以及孕期血容量的增加,使得孕妇发生胃底食管静脉曲张的出血率增加。肝硬化的孕妇胃底食管静脉曲张破裂出血发生率为18%~32%,若孕妇妊娠前已经存在门静脉高压症,静脉曲张出血率高达50%。还有24%的肝硬化孕妇会出现肝功能衰竭伴静脉曲张破裂出血。


(4)如果AIH患者病情没有得到有效控制或是已发展至肝硬化阶段,不建议妊娠。


2  AIH对妊娠的影响

AIH患者发生妊娠不良事件的概率增加,如早产、流产等。若AIH患者病情稳定超过1年,妊娠时发生不良事件的概率则明显降低。


(1)胎儿丢失:AIH孕妇的活产率介于71%~93%,也就是说大部分AIH孕妇可以获得健康的婴儿。Schramm等[6]研究发现胎儿死亡率达19%,大多发生在孕20周内,产妇死亡率约为3%。在检测自发流产的AIH患者与正常女性的自身抗体时发现,母体可溶性肝抗原/肝胰抗原(SLA/ LP)抗体和Ro/SSA 抗体与胎儿丢失的增加有关。妊娠妇女肝脏受损均与诊断时自身抗体水平升高相关,自身抗体的出现可能是AIH患者妊娠不良结局的风险因素。胎儿丢失的原因包括:自发流产,胎儿畸形、产妇死亡或肝衰竭等。在AIH女性患者前来咨询时应向其讲明自身抗体与妊娠不良结局的相关性。


(2)早产:AIH 孕妇的活产婴儿中早产儿约占7%~20%,早产儿出现围产期死亡、低出生体重和残疾等并发症较为常见。新生儿入住重症监护室的比率高。Gossard等[4]研究发现,AIH患者在妊娠期间出现恶化,其新生儿入住重症监护室的比率升高。由此,Aggarwal等[7]分析了4例AIH妊娠,虽均为早产,仍获得母儿预后良好的结局。结果证实AIH患者可以成功妊娠,但鉴于母亲和胎儿的风险,妊娠应在有经验的治疗中心进行密切监控。


(3)AIH孕妇胎儿先天畸形的发生率与普通孕妇比较没有明显增高,个案报道如下:尿道外口狭窄、爱德华综合征、先天性心脏传导阻滞和无脑畸形等。此外,胎儿肠穿孔和胎粪性腹膜炎的发生也有报道[8]。


(4)其他妊娠相关并发症:瑞典Stokkeland 等[9]的全国性队列研究,171例 AIH孕妇发生并发症的风险:GDM(RR=4.35,95% CI 2.21~8.57)、FGR(RR=2.51,95% CI 1.51~4.19)、早产(RR=3.21,95% CI 1.97~4.92),未发现与子痫前期的相关性。导致新生儿的不良结局是剖宫产、低于5分的Aparg评分、小于胎龄儿、先天畸形、新生儿死亡。


综上,AIH患者妊娠后需要在产科和肝病医生的共同严密监护下进行随访,以获得良好结局。


3  诊断

按文献[10]《中华肝脏病杂志》2016年1月有关自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)推荐诊断:


(1)AIH主要表现为慢性肝炎、肝硬化,也可表现为急性发作,甚至急性肝功能衰竭。因此,原因不明的肝功能异常患者均应考虑存在AIH的可能(1B)。


(2)拟诊AIH时应检测肝病相关自身抗体,并可根据自身抗体将AIH分为2型:l型AIH呈抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(ASMA)或抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(抗-SLA/LP)阳性,2型AIH呈抗肝肾微粒体抗体-1(抗LKM-1)和(或)抗肝细胞溶质抗原-1(抗LC-1)阳性(1B)。


(3)拟诊AIH时应常规检测血清IgG和(或)γ-球蛋白水平,血清免疫球蛋白水平对诊断和观察治疗应答有重要价值(1B)。


(4)应尽可能对所有拟诊AIH的患者进行肝组织学检查以明确诊断。AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变和淋巴细胞穿入现象等(1B)。


(5)AIH患者常并发其他器官或系统性自身免疫性疾病(1C)。


(6)AIH的诊断应结合临床症状与体征、血清生物化学、免疫学异常、血清自身抗体以及肝脏组织学等进行综合诊断,并排除其他可能病因(1A)。


(7)简化积分系统可用于我国AIH患者的临床诊断,具有免疫学或肝组织学不典型的病例时,可使用综合评分系统进行评估(1B)。


(8)诊断AIH时需注意与药物性肝损伤、慢性HCV感染、Wilson病和非酒精性脂肪性肝炎等肝脏疾病进行鉴别,合并胆汁淤积表现时需与原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)和IgG4相关硬化性胆管炎等鉴别(1A)。


4  治疗

AIH治疗的总体目标是获得肝组织学缓解、防止肝纤维化的发展和肝功能衰竭的发生,延长患者的生存期和提高患者的生存质量。临床上可行的治疗目标是获得完全生物化学指标缓解,即血清氨基转移酶(ALT/AST)和IgG水平均恢复正常。


4.1  AIH标准治疗方案    AIH患者的一线治疗方案是长期应用泼尼松或泼尼松联合硫唑嘌呤。对于治疗效果不佳的患者,要考虑AIH诊断是否正确,并对治疗依从性进行评价。如能排除上述因素,则可尝试大剂量泼尼松(60 mg/d)或泼尼松(30 mg/d)联合硫唑嘌呤(150 mg/d)治疗方案,但需密切监测患者对药物的耐受性。如治疗效果仍不理想,或出现较严重副反应,应考虑换用替代性药物。


4.2  AIH替代治疗方案    布地奈德是一种新型糖皮质激素,具有90%的肝脏首过效应,明显降低了与激素有关的不良反应。近期一项前瞻性随机双盲多中心试验表明,布地奈德疗效优于泼尼松,不良反应发生率更低[11]。另一种替代药物是吗替麦考酚酯(MMF),一项前瞻性研究采用MMF联合泼尼松龙作为最初治疗AIH患者的一线治疗方案,59.3%的患者获得完全缓解,其中37%的患者在停用泼尼松龙后仍能持续获得缓解,仅有2例(3.4%)患者因严重不良反应而停用MMF[12]。另有研究显示,不耐受标准疗法而使用MMF且耐受性好的患者,88%可以获得缓解;对于标准疗法免疫应答不佳的患者,虽然无法获得完全缓解,但可以减少糖皮质激素的用量,减少副反应的发生。


4.3  产科治疗    《中华肝脏病杂志》2016年1月有关“自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)”指出:在AIH患者妊娠过程中,可予小剂量泼尼松(龙)5~10 mg/d维持治疗。妊娠过程中母体的免疫抑制可保护嵌合胎儿,在分娩后AIH可复燃或出现加重趋势。因此,应在分娩后加大糖皮质激素的用量,以防止复发或反跳。Westbrook等[13]研究结果显示,在53例妇女的81次妊娠中,41%的妊娠发生在肝硬化条件下,75%的病例在维持治疗中。活产率为73%,早产率20%,11%的婴儿需进入特护病房。在妊娠前AIH控制较差或妊娠期不治疗与AIH复燃有关,而AIH复发与孕妇出现肝功能失代偿、婴儿进入特护病房的危险有关。


针对AIH孕妇治疗的研究中,Gleeson等[14]在评价AIH孕妇使用硫唑嘌呤中未发现该药物及其代谢物在妊娠期有毒性作用,却发现停用硫唑嘌呤的患者产后病情恶化率明显增加(11%、45%)。


目前没有关于因使用硫唑嘌呤治疗AIH而引起胎儿畸形的报道,但已证实硫唑嘌呤对小鼠有致畸作用,因此建议AIH患者在妊娠期间停用硫唑嘌呤。美国食品药品监督管理局将硫唑嘌呤定为妊娠D级药物,建议尽量在妊娠期间停用。


4.4  产后治疗    2010年美国肝病学会“自身免疫性肝炎诊治指南”建议“应预见到产后AIH可能恶化,并在分娩前2周重新开始给予标准治疗,在产后每3周监测1次血清AST或ALT,至少持续3个月[15]。


关于产后母乳喂养,泼尼松不通过胎盘属B类妊娠用药,是AIH患者妊娠期间的首选药物。泼尼松经母乳排泄量少,患者服用小剂量时仍可以哺乳,当剂量较大时(> 20 mg/d),应在服药后4 h哺乳,以减少婴儿摄入量。硫唑嘌呤可以通过母乳分泌,婴儿吸收量约为母体吸收量的1.2%。但是关于硫唑嘌呤哺乳期用药安全性的研究较少。不推荐使用硫唑嘌呤治疗的母亲给予母乳喂养。目前认为,皮质类固醇激素随乳汁排出的浓度极低,对婴儿是安全的。


综上所述,虽然AIH妊娠患者发生较少,其中大部分AIH患者妊娠的结局较好,但仍需密切观察,定期随访,在产科及肝脏科医生的协作下对于产后病情加重者及时加强免疫抑制剂治疗。


参考文献:略

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