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早产/早产儿|单胎妊娠短宫颈的处理及普遍筛查的意义

作者: 时春艳 张潇潇
中华围产医学杂志 2018-7-13 阅读 字号:T|T

一、短宫颈的识别


1.什么是短宫颈及早产风险:妊娠中期宫颈长度≤25 mm定义为短宫颈[1]。关于宫颈长度预测早产的研究首次发表于20世纪90年代,发现经阴道超声测量宫颈长度缩短者早产风险增加[6]。此后针对宫颈长度与早产风险的关系进行了大量研究,以了解孕期宫颈管的形态、长度范围及异常缩短与早产的关系。比较有代表意义的是Iams等[7]的研究,该研究发现妊娠期宫颈长度呈正态分布,宫颈长度中位数孕22周为40 mm,孕22~32周为35 mm,孕32周后为30 mm;孕22~24周宫颈长度第10百分位数为25 mm,20 mm为第5百分位数,15 mm为第2百分位数。在第10百分位数以下时35周前早产风险的RR值为6.19,宫颈越短早产风险越大[7]。以后有很多学者进行了相关的研究,发现了近似的结果,之后学术界将≤25 mm作为短宫颈的诊断标准[1-5]。不同的人群、初产妇与经产妇等稍有不同。2003年发表的来自于北京大学第一医院的资料显示,宫颈长度均值减2个标准差为26 mm[8]。早期研究中众多描述宫颈形态的参数如宫颈内口开大的深度(“漏斗”)、开大的程度和一些比值等在预测早产中都已经被摒弃不用,内口开得越大越深,则闭合段的宫颈长度越短。单一的闭合段的宫颈长度即可取代上述这些参数[3]。


在不同的研究群体,短宫颈发生率不同。在孕18~24周,宫颈长度≤25 mm、<20 mm、<15 mm者的比例分别为1%~5%、0.89%~2.3%和0.6%~1.7%[9]。国内北京大学第一医院资料显示,宫颈长度>25 mm者占所有孕妇的99.5%,≤25 mm、<15 mm者的比例分别是0.45%和0.2%,而在孕28~32周,宫颈长度≤25 mm、<15 mm的比例分别为2.9%及0.6%[10-11]。宫颈长度越短,早产风险越高。宫颈长度≤25 mm与>25 mm者妊娠时间差异显著,宫颈长度≤25 mm者,32周前早产率为30%,35周前早产率为41%,37周前早产率为61%[3-5]。北京大学第一医院资料显示,孕22~24周宫颈长度<25 mm、<15 mm者37周前的早产率分别是宫颈长度≥25 mm者的11倍和13.8倍。如果有早产史或晚期流产史,短宫颈者早产的风险更大[10]。


2.宫颈的标准化测量:宫颈的标准化测量对于短宫颈的识别至关重要。经阴道超声检查是测量宫颈长度的标准方法,其图像显示清晰,操作可重复性强。推荐的标准测量方法如下[12-13]:(1)检查前排空膀胱;(2)清洁探头并套避孕套或专用探头套;(3)探头需要放置在阴道前穹隆;(4)获得宫颈完整的矢状切面;(5)移动探头以获得清晰图像,避免加压;(6)将宫颈图像放大占屏幕的2/3,确认宫颈内外口显示清晰,测量内外口距离;(7)重复操作,测量3次取最短值。


尽管大多数孕妇愿意接受经阴道的超声检查,但是仍有一些孕妇感到不适而拒绝接受,此时经腹测量宫颈长度也有一定参考价值[14]。对于此种情况,澳大利亚的研究认为,可于孕18~20周经腹超声测量宫颈长度作为初筛,如果宫颈长度<35 mm或内口有开大则再行经阴道超声标准化测量,如果宫颈长度≤25 mm则视为异常[4]。


3.短宫颈的原因:短宫颈是一个临床症候,可称之为“短宫颈综合征”[15],其原因是多方面的,可能的原因有:(1)孕激素作用减弱或不足:其证据是使用孕激素受体激动剂RU486可以导致宫颈软化和成熟,最终导致流产。但是什么原因导致孕激素不足或效应减弱目前机制不清。(2)先天发育异常。(3)宫颈锥切术后。(4)炎症:包括阴道炎症和宫内感染。(5)宫颈机能不全。(6)子宫过度膨胀等。


二、短宫颈的处理


针对短宫颈的处理进行了大量的研究,究竟如何处理能最大程度地改善妊娠结局也经历了一系列的认识过程。自20世纪90年代,欧美等国家以超声测量宫颈长度≤25 mm为指征的宫颈环扎术普遍开展[16]。但进一步随机对照研究发现,以此为标准进行宫颈环扎术并没有显著降低早产率[17-18]。部分短宫颈者并没有发生早产,说明短宫颈不完全等同于宫颈机能不全。


1.孕酮可以显著降低中孕期短宫颈孕妇不同孕周的早产率:孕激素是维持妊娠和子宫静止状态的必需激素,其通过孕激素受体作用于子宫肌细胞、蜕膜、绒毛膜、羊膜和宫颈[1]。关于孕激素预防早产几个有代表意义的研究分别是针对早产史和短宫颈的随机对照研究。2003年发表的随机对照研究显示,自孕16周开始每周肌内注射一次17α-羟孕酮,可以显著降低有早产史孕妇的再发早产率[19]。之后,更多的研究关注短宫颈孕妇的早产预防。几个大的随机对照研究显示,对于宫颈异常缩短者阴道应用孕酮可以显著降低不同孕周的早产率[20-22]。英国胎儿基金会组织了关于应用孕酮能否降低短宫颈(宫颈长度≤15 mm)孕妇早产率的多中心研究,随机分为期待组和孕酮组,结果显示,孕酮组34周前的早产率低于对照组44%[20]。美国一项针对宫颈缩短应用孕酮的多中心随机对照研究结果显示,对于孕26周前宫颈长度10~20 mm者应用阴道黄体酮栓剂显著降低了不同孕周的早产率,28周前的早产率较对照组降低了50%,33周前的早产率降低了45%,35周前的早产率降低了40%,故认为应用孕酮可以显著降低宫颈缩短孕妇的早产风险(Ⅰ级证据)[21]。孕妇对于阴道用孕酮的接受度为90%以上,且未发现明显的副作用[20-22]。但2016年发表的OPPTIMUM(dOes Progesterone Prophylaxis To prevent preterm labour IMprove oUtcoMe?)研究得到不同的结果[23]。该研究纳入早产高危孕妇,即孕22~24周宫颈长度≤25 mm、胎儿纤维连接蛋白(+)且有早产史,将这些孕妇随机分为应用孕酮组及安慰剂组,结果显示孕酮不能显著降低用药组不同孕周的早产率,将子代追踪到2岁,发现应用孕酮对子代的认知、智力等无不良影响。因该研究的研究对象不是单一的短宫颈者,故有研究将其短宫颈的数据合并到其他几个高质量的随机对照临床研究中,进行基于患者个体数据的meta分析,结果显示单胎妊娠短宫颈者阴道应用孕激素可降低33周前早产风险(RR=0.62,95%CI:0.47~0.81;高级别证据);应用孕激素可明显降低新生儿期死亡率,以及呼吸窘迫、低出生体重及转新生儿重症监护病房的比例;孕激素不增加母体不良事件的发生风险;随访2年,孕激素组和对照组母体不良结局、新生儿先天畸形、严重神经系统发育异常等无明显差异[1,22]。


推荐的具体用药方案:对于孕20~26周宫颈长度≤25 mm的孕妇预防早产:微粒化孕酮200 mg或90 mg孕酮栓剂每天阴道上药[1]。可在孕35或36周+6停药。


孕酮的主要作用机制是维持子宫静止和松弛状态,宫颈局部的孕激素能够抑制炎症因子的释放,抑制细胞外基质的降解,从而抑制宫颈的软化和扩张,其对宫颈黏液栓有重要的维持和保护作用,间接起到预防上行感染加强宫颈功能的作用[24-25]。

 

2.宫颈环扎术仍然是预防短宫颈者发生早产的重要措施:短宫颈的原因之一是宫颈机能不全,环扎是治疗宫颈机能不全预防早产的主要手段。那么,何种短宫颈更符合宫颈机能不全而要行环扎术呢?临床发现,孕中期无痛性胎囊突出者、超声检查偶然发现宫颈呈桶状扩张者以及有晚期流产史或早产史而中孕期宫颈长度≤25 mm者[26],前2种情况为典型宫颈机能不全的体征和影像学特点,第3种情况亦符合宫颈机能不全,因为宫颈机能不全有程度的不同。美国国立卫生研究院组织的多中心研究显示,环扎术可以显著降低宫颈长度≤15 mm且伴有早产史孕妇的早产率[27]。一项系统综述评价了环扎术对于宫颈异常缩短者预防早产的价值,共纳入5个随机对照研究,结果显示,对于有早产史、单胎妊娠的宫颈长度<25 mm的孕妇,环扎组35周前的早产率为28.4%,对照组为41.3%,RR=0.70;围产儿病率和死亡率分别为15.6%与24.8%,RR=0.64,且宫颈越短,效果越好[28]。


针对临床体格检查发现的无痛性胎囊突出和超声检查偶然发现的宫颈全程开大且呈桶状扩张而行的环扎术称为救援性环扎术,而针对有早产史或晚期流产史短宫颈者施行的环扎术称为超声指征的环扎术。北京大学第一医院资料显示,这2种环扎术获得活产儿率均接近90%,足月分娩率达47%[29]。


值得重视的一点是,短宫颈特别是短于10 mm者可能很快进展为宫颈内外口均开大的宫颈机能不全,所以2009年美国一项关于应用孕酮防治早产的研究剔除了宫颈短于10 mm的孕妇[21],虽然2018年一项基于患者个体资料的meta分析中提到短于10 mm者应用孕酮仍然有效[1],但应密切监测,因为很可能1周后就符合宫颈机能不全的诊断了,应该行环扎术。


3.宫颈托的作用不确定:至今共检索到4项关于宫颈托预防短宫颈者早产的随机对照研究[30-33]。只有1项研究结果显示有意义,其余3项研究均显示宫颈托不能预防短宫颈孕妇发生早产。最早是2012年发表的来自西班牙的随机对照研究,显示宫颈托可以预防短宫颈单胎孕妇发生早产,该研究共纳入385例孕20~23周宫颈≤25 mm者,随机分为期待组和宫颈托组,结果发现宫颈托组34周前的早产率为6%,而期待组为27%[30]。来自我国的资料显示,宫颈托对于单纯短宫颈孕妇预防早产的效果并不明显,该研究从4 438例孕妇中筛选出203例宫颈长度<25 mm的孕妇,其中108例同意并参加了试验,结果显示宫颈托并未降低34周前的早产率(宫颈托组为9.4%,对照组为5.4%)[31]。2016年发表的至今为止样本量最大的关于宫颈托预防短宫颈孕妇早产的研究显示,宫颈托对于短宫颈者无预防早产的作用[32]。该研究将935例孕20~24周+6宫颈≤25 mm的孕妇随机分成期待组和宫颈托组,结果发现宫颈托组34周前的早产率为12.0%,而期待组为10.8%,差异并无统计学意义,新生儿结局差异亦无统计学意义[32]。2018年发表的多中心研究显示,宫颈托对于孕18~23周+6无症状的宫颈≤25 mm且无早产史的单胎孕妇无预防早产作用,共17 383例孕妇进行宫颈筛查,422例宫颈≤25 mm(发生率2.4%),122例同意参加研究,随机分为宫颈托和非宫颈托组(各61例),2组<37周的早产率(43%与40%,OR=1.09),<34周和<28周的早产率及新生儿结局差异均无统计学意义[33]。


三、中孕期普遍筛查宫颈长度的意义


是否对所有孕妇在孕18~24周筛查宫颈长度一直存在争议。对于有早产史(孕20~36周+6)者,大多数国家的指南建议常规筛查。但是对于无早产史的非高危孕妇多数国家的指南并未建议在妊娠中期常规筛查[34]。因为短宫颈发生率在5%以下,有的国家和地区不足1%,尚无绝对一致的证据支持普遍筛查可以显著降低人群中的早产率[35-40]。部分研究显示,普遍筛查并针对短宫颈者给予干预不能显著降低不同孕周的早产率[35-36]。最近发表的来自于丹麦的研究结果显示,预防1例34周前的早产需要筛查1 500例孕妇,是否值得筛查需要进一步研究[35]。来自美国波士顿的一项前瞻性研究显示,于妊娠中期排畸超声检查时普遍筛查相比于未筛查不同阶段早产率并无显著差异,作者分析原因认为可能是样本量不够,且筛查对象存在偏移,包括了更多的高危因素者[36]。但数个研究显示广泛筛查显著降低了不同孕周的早产率[37-39]。2016年美国芝加哥地区的研究显示,广泛筛查较未普遍筛查前显著降低了孕37、34和32周前的早产率,经产妇和初产妇均有效[37]。有研究在圣路易斯地区开展普遍筛查,并以宫颈长度≤20 mm为干预对象,结果发现可显著降低24和28周前的早产率[38]。澳大利亚一项研究通过多种方法预测预防早产,其中一项重要措施就是于中孕期普遍筛查宫颈长度,宫颈长度短于25 mm者应用孕酮或环扎预防早产,18个月内早产率从7.5%降到了6.9%[39]。


普遍筛查增加额外的费用,但筛查阳性者行孕酮或环扎可以降低约40%的34周前的早产或38%的33周前的早产,针对此问题很多学者进行了经济效益分析,发现广泛筛查和针对短宫颈者应用孕酮治疗的费用远远低于早产儿治疗的费用和因早产发生残疾的治疗费用[40]。有研究测算,以宫颈长度≤25 mm为短宫颈,假定其发生率为9%,全美国普遍筛查且针对短宫颈者应用孕酮等治疗可以减少31 800例34周前的早产和19 800例严重不良结局和早产儿死亡;如果假定短宫颈发生率为2%,则可以减少约7 000例34周前的早产和4 400例严重不良结局和早产儿死亡[1]。2016年,有研究总结了应该在孕18~24周进行宫颈长度普遍筛查的10个理由[41],并指出普遍进行宫颈长度筛查符合世界卫生组织关于筛查方法的所有要求。理由主要为:自发性早产是重要的全球性健康问题;无论早产高危和低危孕妇短宫颈均显著增加早产风险;依据病史的早产高危孕妇发生早产只占早产中的7%,93%的自发性早产孕妇并没有早产史或晚期流产史,单纯依据早产病史进行筛查和治疗是远远不够的;针对短宫颈的处理是有效且有经济效益的;更重要的是,普遍筛查是孕妇可以接受的,是可行的[41]。


我国当前研究资料显示,中孕期短宫颈同样显著增加早产风险,孕酮和环扎处理有一定效果[11]。普遍筛查的意义在于发现早产高危孕妇并防治晚期流产和早产,特别是首次妊娠者,一定程度上帮助这些孕妇避免了首次妊娠晚期流产或早产的结局。


综上所述,妊娠中期短宫颈显著增加早产风险,目前针对短宫颈依据个体情况应用孕酮或环扎有一定疗效。宫颈托疗效不确定。多数研究结果支持对所有孕妇妊娠中期普遍筛查宫颈长度,针对短宫颈者进行早产防治。尽管当前各国的指南规范并不一致,但是否进行广泛的普遍筛查依赖各地区和国家的研究结果和当地的医疗资源。其经济效益依赖于各个地区和人群的短宫颈的发生率和早产率。我国更需要大样本多中心的前瞻性研究。

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