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局部晚期宫颈癌术前化疗药物及方案的选择

作者:赵卫东
中国实用妇科与产科杂志 2018-12-28 阅读 字号:T|T

宫颈癌是全世界妇女中第4常见的癌症(576 600例新发病例),也是继乳腺癌(521900例)、肺癌(491 200例)和大肠癌(320 300例)之后的第4大死因(265 700例死亡),在发展中国家和地区却是第2常见的癌症(估计新增病例数为444 500例)。因宫颈癌筛查的普及度不够,我国超过35%宫颈癌患者在临床确诊时,已达局部晚期宫颈癌,其狭义是指宫颈病灶≥4cm且国际妇产科联盟(FederationInternational of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期在ⅠB2和ⅡA2期的宫颈癌,而广义为ⅠB2~ⅣA期宫颈癌。目前,宫颈癌的主要治疗方法可选择手术或同步放化疗。手术通常用于治疗早期疾病和较小的病变,如ⅠA期、ⅠB1期和部分ⅡA1期。美国国立综合癌症网络(NationalComprehensive Cancer Network ,NCCN)指南推荐同步放化疗通常是ⅠB2~ⅣA期疾病的主要治疗选择。但放疗的损伤性较大且难以逆转,随着宫颈癌患者发病年龄的年轻化,很多年轻患者难以接受。在发展中国家很多地区因放疗设备缺乏以及技术的落后,且三维适形调强放疗等先进放疗技术未能普及,导致放疗的并发症明显高于发达国家。近年来,宫颈癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT)在亚洲、欧洲及拉丁美洲等国家广泛应用开展,通过新辅助化疗以达到缩小肿瘤体积,改善宫旁浸润情况以降低临床分期从而达到手术切除的目的,同时减少乏氧细胞的数量,增加肿瘤放疗的敏感性,消除微转移病灶。NACT后行宫颈癌子宫切除术,安全性有效性也得到了广泛的认可,甚至作为一线治疗方案。目前,宫颈癌新辅助化疗主要以铂类为基础,有单药,也有多药联合,很多研究中心有相应的报道,在此对宫颈癌新辅助化疗方案的作用及疗效和相关副反应进一步阐述,以供参考。


1、宫颈癌新辅助化疗药物及化疗方案


1.1   新辅助化疗药物及其疗效   目前,宫颈癌新辅助化疗应用的药物有:顺铂、卡铂、奥沙利铂等铂类药物;紫杉醇、环磷酚胺、氟尿嘧啶(5-FU)、博来霉素、多柔比星、长春新碱、紫杉醇、吉西他滨等。其中铂类药物应用较广。顺铂为铂的金属络合物,作用于DNA链间及链内交链,形成顺铂-DNA复合物,干扰DNA复制,其作为妇科恶性肿瘤化疗中应用最广的化疗药物,在宫颈癌的新辅助化疗及同步放化疗中也起到了重要的作用。目前,无论顺铂单药或联合其他药物的化疗方案均有相应的报道。Omura等在一项455例患者的大型随机对照实验对顺铂单药、顺铂联合异环磷酰胺(IP)及顺铂联合二溴卫矛醇治疗晚期宫颈癌的疗效进行比较。结果显示:顺铂联合化疗方案较顺铂单药有较明显的有效率,但有更严重的副反应。顺铂因其严重的胃肠道症状及肾毒性,导致患者耐受性较差,因此,很多研究中使用其他的铂类药物应用在宫颈癌的化疗中,卡铂为周期非特异性抗癌药,直接作用于DNA,主要与细胞DNA的链间及链内交联,破坏DNA而抑制肿瘤的生长。与顺铂相比有较轻的胃肠道反应及肾毒性,在过去的几十年里,很多研究均证明了卡铂治疗复发性宫颈癌的有效性和可行性。一项日本的GOG实验对比研究了卡铂-紫杉醇和顺铂-紫杉醇联合治疗晚期和复发性宫颈癌的疗效观察,两种方案均每21d给予1次。试验表明,两种方案总体生存期(17.5个月与对照组18.3个月)差异无统计学意义。奥沙利铂是第三代铂类,在临床试验中,奥沙利铂和顺铂相比具有水溶性高、细胞毒性强且患者具有较轻的胃肠道反应、耳毒性及肾毒性,因而在化疗期间也避免了大量的补液、利尿等,患者可有较好的耐受性。其在多种类型肿瘤的化疗中有较广泛的应用,国内一项关于奥沙利铂联合紫杉醇在宫颈癌新辅助化疗中的研究结果显示,与顺铂联合紫杉醇相比,奥沙利铂组有效率为97.1%(34/35),顺铂组有效率为96.7%(29/30),两组间疗效比较,差异无统计学意义,但奥沙利铂组的化疗毒副反应,包括胃肠道反应及肾毒性较顺铂的发生率明显减少。多烯紫杉醇作为新一代紫杉烷类药物,属于半合成紫杉烷类,与微管类蛋白结合的能力是紫杉醇的2倍,试验表明其肿瘤细胞减灭率是紫杉醇的3倍,目前,被视为可以替代紫杉醇的化疗药物。国内研究应用多西他赛联合铂类在宫颈癌的新辅助化疗中应用,结果显示多西他赛组较紫杉醇组有相同的有效率,但副反应较轻。此外,紫杉醇脂质体、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、长春新碱、表柔比星等在宫颈癌的新辅助化疗中都有不同程度的疗效。


1.2   新辅助化疗方案及其疗效   目前,宫颈癌新辅助化疗方案较多,联合方案的有效率及完全缓解率较单药化疗均较高。在Moore等发表的一项GOG研究中,顺铂联合紫杉醇治疗晚期及复发宫颈癌的客观有效率(36% vs.19%;P=0.002)、无进展生存率(4.8个月vs. 2.8个月;P<0.001)和持续生存质量方面均优于顺铂组(P<0.001),整体生存没有明显改变。另一项GOG204研究表明,与顺铂联合吉西他滨、拓扑替康或长春瑞滨相比,顺铂、紫杉醇联合用药的有效率、无进展生存率和整体生存率的趋势没有统计学意义。因铂类及紫杉醇类药物具有不同的分子靶点及抗肿瘤机制,联合化疗更能增加其抗肿瘤作用。目前,在宫颈癌新辅助化疗中应用最广的方案为紫杉醇类药物联合铂类药物。Zanetta等的一项前瞻性研究中,38例局部晚期宫颈鳞癌患者采用TIP方案(紫杉醇175mg/m2、异环磷酰胺5g/m2和顺铂75mg/m2每21天1次),进行新辅助化疗3周期,临床总有效率为84%。统计术后的病理报告,其中34%的患者达到病理完全缓解(PCR):宫颈残留肿瘤浸润<3mm或仅原位癌,淋巴结(-);但化疗药物细胞毒性较强(3~4级中性粒细胞减少71%;3~4级血小板减少10.5%)。其他的一些TIP方案应用于宫颈癌新辅助化疗的研究中均显示其对局部晚期宫颈癌的有效率较满意,但有较严重的毒副反应,主要为严重的骨髓抑制以及胃肠道反应。为提高患者的耐受性必须选择细胞毒性较小的方案。Dong等采用顺铂-紫杉醇联合化疗3周期,化疗后2周行宫颈癌根治术,43例ⅠB2~ⅡB期患者的总有效率为90.7%,5年生存率为89.2%,结果显示,肿瘤的分期、分化程度、对化疗的敏感性、化疗后浸润深度及转移情况与生存期显著相关。Lissoni等进行了一项前瞻性的研究,将TIP方案改为TP方案应用于局部晚期宫颈癌的新辅助化疗中,154例患者中80例接受TP联合化疗,74例接受TIP方案化疗,其中TIP组的3级和4级骨髓抑制的发生率明显高于TP组(78% vs.29%,P<0.0001),但TIP组和TP组的病理完全缓解(PCR)分别为43%和25%(P=0.027)。基于此项研究结果,TIP较TP方案在局部晚期宫颈癌新辅助化疗中更有效。在之后的新辅助化疗研究中,以卡铂为基础的化疗也被用于局部晚期宫颈癌的新辅助化疗中,Angioli等在局部晚期宫颈癌的新辅助化疗中采用卡铂-紫杉醇联合方案,总有效率为95%,病理完全缓解率为37%。国内外均有类似的研究,Shen等卡铂联合紫杉醇应用在宫颈癌新辅助化疗中,结果显示,肿瘤直径由治疗前的(4.93±0.81)cm降至治疗后的(2.57±1.90)cm(P<0.01),总有效率为78.9%(15/19)。Angioli等对23例ⅠB2~ⅡB期宫颈癌患者术前采用卡铂联合紫杉醇化疗3疗程,临床总有效率为78.3%,其中43.5%为完全缓解,34.8%为部分缓解。且卡铂方案的安全性明显改善,只有8.7%的患者出现3级和4级的骨髓抑制,17.4%患者有末梢神经感觉异常,没有肾功能衰竭的报道。根据这些结果,卡铂联合紫杉醇在局部晚期宫颈癌术前化疗中是一种较敏感且毒性较小的方案。总之,化疗药物及方案的选择需根据患者的实际情况,在保证治疗效果的同时,尽量选择副反应较小的药物。


1.3   化疗药物剂量及疗程   多数的临床研究中心主张化疗疗程为2~3次后评估疗效,决定后续治疗方案。但具体药物、用量及疗程无统一标准。常用的方案有:紫杉醇(135mg/m2)/多烯紫杉醇(75mg/m2)+顺铂(75mg/m2);紫杉醇(135mg/m2)/多烯紫杉醇(75mg/m2)+卡铂(AUC=5)。为了减少紫杉醇的毒副反应而延长紫杉醇的使用时间,以往的紫杉醇铂类联合化疗方案多采用3周1疗程,但在乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌中的研究发现紫杉醇小剂量周疗对肿瘤的治疗有更高的有效率且患者的毒副反应差异无统计学意义。因此,在宫颈癌患者中使用周疗似乎更加有效。Mori等的研究发现,紫杉醇60mg/m2静脉注射后在宫颈癌组织中存在约6d,因此,可以通过增加给药频率来增加抗肿瘤药物与肿瘤细胞的接触时间。因此,紫杉醇周疗对肿瘤细胞死亡最有效,而不是标准的每3周方案。目前,国内外均有相关的研究报道,主要的方案为:紫杉醇(60mg/m2)+顺铂(20mg/m2)/卡铂(AUC=2)。其他的化疗方案有:TIP方案:紫杉醇135mg/m2+异环磷酰胺5mg/m2+顺铂75mg/m2;PVB方案:顺铂50mg/m2+长春新碱1mg/m2+博来霉素25mg/m2,3周重复1次;博来霉素+铂类方案:顺铂(50mg/m2)第1天,博来霉素/平阳霉素(15mg/m2)或平阳霉素第1~2天;5-FU+铂类方案:5-FU(1000mg)第1~3天+顺铂(50mg/m2)。总之,化疗方案的选择主要是经验用药,但更应根据患者对该方案的反应,做出及时调整,避免治疗时机的贻误。


2、给药途径

 

目前,宫颈癌新辅助化疗除了应用较多的静脉化疗外,子宫动脉化疗也有不同程度的开展,包括:动脉介入、动脉插管、动脉栓塞化疗等,可将化疗药物直接作用于肿瘤,肿瘤局部药物浓度较静脉化疗高,达到更好的缩小肿块、减小肿瘤负荷的目的,两者的有效率及完全缓解率各个研究报道有不同的结果。但多数研究认为,动脉化疗取得更好的有效率及完全缓解率,且全身毒副反应较轻,但技术难度大,费用高且少数患者存在动脉插管的并发症。一般认为,在遇到宫颈癌急性出血或期别较晚的宫颈癌患者行新辅助化疗可选择动脉化疗。


3、妊娠期宫颈癌的新辅助化疗


宫颈癌是孕妇最常诊断出的妇科恶性肿瘤,约占宫颈癌病例的2%。因存在胎儿的因素,给孕期宫颈浸润癌的治疗带来了很大的临床难题,需要多学科治疗,孕妇及其家属必须做出艰难的决定:或者延误治疗,直到有证据表明胎儿成熟;或根据疾病的病变程度立即接受治疗。因为大部分病例为早期,且生育愿望强烈,许多女性都选择了继续妊娠,对于一些病灶较大的患者,新辅助化疗可以预防肿瘤的进展,待胎儿成熟后再行手术治疗。国内外均有相关的报道。目前,普遍采用以顺铂为基础的化疗方案,顺铂单药(75mg/m2),每21天1次,也可联合紫杉醇以增加疗效(135~175mg/m2)。卡铂(AUC=5)和紫杉醇的联合使用对患者的毒性可能较小。因目前的报道样本量均较小,妊娠期宫颈癌新辅助化疗的方案及剂量需进一步的大样本研究。


总之,新辅助化疗在局部晚期宫颈癌的应用仍有争议,虽然研究表明新辅助化疗对患者总体生存率无明显改变,但给予了这些患者手术机会,降低了放疗导致的并发症的发生率,显著提高了患者的生活质量。由于目前没有统一的化疗方案、用药剂量以及强度,因此,这些不确定的因素都可能影响到总体疗效的准确评估。


综上所述,根据多项研究结果,紫杉醇联合卡铂可以作为宫颈癌新辅助化疗的首选方案,但紫杉醇铂类的周疗方案是否更加有效,能否加入靶向药物也是临床研究的切入点。此外,如何筛选出对新辅助化疗不敏感的患者以制定更加合理的治疗方案,避免治疗时机的贻误;对于宫颈腺癌患者,增加新辅助化疗是否获益等;新辅助化疗+宫颈癌手术的患者是否能够减少甚至不行放疗等辅助治疗,尚需大样本、多中心随机研究结果的支持。(参考文献略)

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