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抗结核药物的研究进展及前景展望

作者:张骁|束梅英|张韬
兰州制药厂 2007-10-6 阅读 字号:T|T
     1 概述
      结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病,可侵及许多脏器,以肺部受累形成肺结核最为常见。结核病既是一种古老的疾病,又是目前全球所面临的一个紧迫的公共卫生和社会问题。据估计,全球近20亿人感染了肺结核,占全球人口的1/3。其中有2千万人患活动性肺结核。全世界每年新发病人1千万人,而每年死于结核病的患者则高达300万人。据WHO有关人士称,今后10年内肺结核患者将增至3千万人以上,使用现有的抗结核药物只能减少1500万人的死亡,另一半人的生命则完全取决于能否开发出抗结核的新药。所以现有的抗结核药物已不适应形势发展的需要,抗结核病新药亟待开发,以防止结核病卷土重来,给人类带来新的灾难。
     据2000年调查,我国现有活动性肺结核患者约450万人,约占世界结核病患者的1/4。1999年因结核病死亡的人数高达42万人,为其它各种传染病死亡人数的总和的两倍。我国是全球22个高负担防治结核的国家和地区之一,感染率仅次于印度,估计绝对人数超过印度。而且我国目前结核病呈现“五多一高”的特点:
    (1)感染人数多。现有4亿多结核感染者,其中有200多万携菌患者,如果不采取积极措施,10年后感染人数将翻番。
    (2)现有患者多。现有患者占全球的1/4。如不采取积极措施,10年后患者人数将超过3千万人。
   (3)死亡人数多。每年因结核病死亡的人数高达数10万人,是所有传染病中死亡人数最多的一种。
   (4)耐药结核病人多。从全国总情况来看,耐药率高达46%。为此,中国也被列入全球38个“特别引起警示的国家和地区”之一。
   (5)农村患者多。有80%的结核病患者在农村引起因病致贫、因病迫贫,严重制约农村的经济和社会发展。疫情居高不下。近10年来,全国范围内4次流行病学调查表明,全国传染性肺结核病患病率无明显变化。均在每10万157.8左右。
结核病已成为我国重点控制的重大传染病之一。据资料显示,结核病的初始耐药率为28.1%,继发耐药率为41.1%。因此,全球结核病处于“紧急状态”,新型抗结核药物的研发已成为当务之急。
    2 现有的抗结核药物
    简单的回顾:最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(Streptomycin,简称SM),它发现于20世纪40年代,当时单用SM治疗肺结核2-3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善,并可暂获痰菌培养试验的转阴。对氨基水杨酸钠(Sodium paraaminsalicylate,简称PAS-Na),被应用于临床后发现,SM和PAS-Na联合使用的治疗效果优于单一用药,而且可以防止结核分枝杆菌产生耐药性。发明异烟肼(Isoniazid,简称INH)后,有人单用INH和联用HNH+PAS-Na或SM进行对比治疗试验,再一次证明联合用药的优势。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准化疗方案”即SM+INH+PAS-Na,疗程18-24月,并可根据药源和患者的耐受性将PAS-Na替换为乙肝丁醇(Ethambutol,简称EM或氨硫脲(Thioacetazone,简称TBI),俗称“老三化”。20世纪70年代,随着利福平(Rifampin,简称RFP)在临床上的应用以及对吡嗪酰胺(Pyrazinamide,简称PZA)的重新认识,在经过大量的实验后,短程化疗已成为结核病治疗的最大热点,并取得了令人瞩目的成就。WHO提出的“DOTS”方案(即指直接督导下的短程化疗)是当今最重要的降低结核疫情的手段和最主要的管理方式。国人在实践中将实施“DOTS”方案总结为三句话:送药到手,看药进口,咽下再走。据悉,在未执行“DOTS”方案之前,我们对结核病的治愈率仅为50%左右。其原因就是初感染结核病患者服药后疗效显著,多数在2-3月便消除了症状。这时,患者考虑经济条件等而经常中断治疗。而在执行“DOTS”方案之后。我国结核病的治愈率已高达93%以上。下面就单个品种作一简单的介绍。
    2.1 链霉素(SM)
    SM是临床上使用最早的抗结核抗生素,由于其毒性反应较大,现已逐渐被其它药物所取代。SM为一广谱氨基糖甙类抗生素,对结核杆菌有杀菌作用,能干扰结核杆菌的酶活性,阻碍蛋白质合成,但对细胞内的结核杆菌作用较小。剂量为成人肌注1天1g(50岁以上或肾功能减退者可用0.5-0.75g)。间歇疗法为每周2次,每次1g肌注。孕妇慎用。其主要的不良反应为对第八对颅神经损害,表现为眩晕、耳呜、耳聋,严重者应及时停药,肾功能严重损害者慎用。其它过敏反应有皮疹、剥脱性皮炎、药物热等,过敏性休克较少见。单独用药易产生耐药性。
     2.2 异烟肼(INH)
     INH自问世以来,由于具有高效、低毒和价廉的优点,一直是治疗肺结核的一线药物。IHN对各型结核杆菌均有高选择性抗菌作用,是目前抗结核药物中作用最强的一种。其作用主要是抑制结核杆菌DNA的合成,并阻碍细菌细胞壁的合成。口服后吸收快,渗入组织,可透过血脑屏障,杀灭细胞内外的代谢活跃或处于静止期的结核杆菌。常用剂量为成人。服1天300mg(或4-8mg/kg);小儿1天5-10mg/kg(每天总量不超过300mg)。对结核性脑膜炎及急性粟粒型结核病患者,剂量可适当增加。INH在体内通过乙酰化,乙酰化的速度常有个体差异,快速乙酰化者血存浓度较低。使用INH常规剂量很少发生不良反应,偶见周围神经炎、中枢神经系统中毒(兴奋或抑制)、肝脏损坏(ALT升高)等。单用INH3个月,疫菌耐药率可达70%。故INH常需与其它抗结核药物联合应用,以增强疗效和克服耐药菌。此外,对痢疾、百日咳、麦粒肿等也有一定疗效。
    2.3 对氨基水杨酸钠(PAS-Na)
    PAS-Na对结核菌的疗效不如INH及SM。但它的优点是不易引起细菌耐药性,与SM、INH或其它抗结核药联用.可延续核菌对其它药物产生耐药性。其抗菌作用可能在结核杆菌的叶酸合成过程中与对氨基苯甲酸(PA-BA)竞争,影响结核杆菌的代谢。剂量为成人1天8-12g,分2-3次口服。但PAS-Na胃肠道反应较为常见,饭后服用可减轻胃肠道反应,亦可1天12g加于5%或10%葡萄糖注射液500ml中避光静脉滴注,1个月后仍改为口服。此外,PAS-Na也可用于甲状腺亢进症患者,对于甲状腺亢进合并结核病患者较适用。
     2.4 利福平(RFP)
     系半合成的抗生素,是由利福霉素B的转变物——利福霉素SV经结构改变而获得的衍生物。因此RF品被认为是超广谱抗生素,与其它抗生素无交叉耐药性,口服吸收迅速而完全。其杀灭结核杆菌的机制在于抑制菌体的RNA聚合酶,阻碍其mRNA合成。RFP对细胞内、外代谢旺盛及偶尔繁殖的结核杆菌(A、B、C菌群)均有作用,常与INH等联合应用。成人1天1次,空腹口服450-600mg。不良反应轻微,除消化系统不适、流感样症状外,偶有短暂性肝功能损害。
    2.5 乙胺丁醇(EM)
    EMB对结核杆菌有较强的抑制作用,但与其它细菌作用不明显,与其它抗结核药物无高耐药性。EMB常作为肺结核治疗的一线药物,和SM、INH、RFP等联合应用,一方面可延缓结核菌对其它药物产生耐药性,另一方面对结核杆菌(包括耐药结核杆菌)感染疗效良好,是治疗肺结核的重要药物。成人剂量25mg/kg,1天1次口服,8后改为15mg/kgo其优点为不良反应甚少,偶有胃肠不适。剂量过大时可引起球后视神经炎、视力减退、视野缩小、中心盲点等,一旦停药大我恢复。
    2.6 吡嗪酰胺(PZA)
    PZA能杀灭巨噬细胞内、酸性环境中的结核杆菌。成人剂量1天1.5g,分3次口服。偶见高尿酸血症、关节痛、胃肠不适和肝损害等不良反应。
    2.7 利福定(异丁哌利福霉素)
    利福定比RFP的抑菌作用强3-10倍,服用剂量仅为利福平的1/3。但是它的稳定性差,易改变晶形耐失效,其治疗复发率也较高。故临床医生认为,本品治疗肺结核疗效不够理想,现已较少应用。
     3 抗结核新药的研究进展
     3.1 利福霉素类药物
     利福喷丁(Rifapentine)为利福平的环戊基衍生物,国外先报道,国内于1990年完成研制。其体外抑菌作用比利福平强2-4倍,口服吸收良好,蛋白结合率可达98.0%-99.0%。在组织中停留时间较长,消除t1/2较后者长4-5倍,是1种长效抗结核药物,1周给药1-2次,每次500-600mg。近年对其进行的延长给药间歇至两周1次的可行性研究发现,治疗结束痰菌阴射率为98.9%,故认为是一种价廉、高效、低毒且适用于临床督导给药的新药。
     利福布丁(Rifaputine),其抗菌活性为利福平的2-4倍,对利福平敏感菌的MIC是低的(<0.06μg/ml),而对利福平耐药菌株的MIC则明显增高(范围为0.25-16.0μg/ml)。此结果显示,它与利福平存在高耐药,但从它的MIC比较宽的范围来看,又显示利福平耐药菌株对利福布丁有一定的敏感性。利福布丁的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力均强于后者,使之能够集中分布在巨噬细胞内且具有较强的活性。其口服生物利用度为12%-20%,血清t1/2约为16h,其血清蛋白结合率只有利福平的25%。该药日剂量为450-500mg。 KRM1648(Benzoxazinorifamycin)系新合成的利福平衍生物,属于苯并,恶嗪利福霉素,其MIC为利福平的16-32倍,其半衰期和后效应长于利福平,但和其它利福霉素存在交叉耐药性。由于该药比利福平有更强的杀菌作用,即使对利福平具有耐药性,也能发挥一定的杀菌作用。
此外,在研的还有F22、F22G;CGP7074、CGP27557等。
      3.2 氟喹诺酮类药物
      氟喹诺酮类药的主要作用于细菌的DNA旋转酶A亚单位,从而抑制旋转酶功能,达到抗菌的目的。第三、第四代氟喹诺酮类有不少具有较强的抗结核杆菌活性,为<
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