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女性生殖器结核的化疗

作者:张惠|王沂峰
广州医学院第三附属医院 2007-11-24 阅读 字号:T|T
  生殖器结核多为继发感染,肺结核和其他部位结核常为原发灶。生殖器结核的治疗遵循一般的内科用药原则,手术治疗的患者仅限少数。生殖器结核的药物治疗和其他的结核治疗一样,也分第1 线药物和第2 线药物。本文介绍生殖器结核的化疗药物、化疗原则与方案选择、化疗的耐药性及副反应问题等。
  1  化疗药物
  1. 1  第1 线化疗药物 第1 线药物多为杀菌剂,包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素、乙胺丁醇。
  1. 1. 1  异烟肼(isoniazid , INH)  INH 能选择性地抑制结核菌DNA 的合成。对生长旺盛的细胞内、外结核菌都有杀灭作用,但对静止期的结核菌仅有抑制作用。由于它有较好的疗效,人们认为它的发明是抗结核方面的第二个里程碑。其虽然出现在上个世纪50 年代,但至今仍为抗结核的主要药物。INH 的毒性相对较低,经胃肠道吸收,吸收速度快而完全,1~2 小时即可在血液中达到高峰浓度,生物利用度可达90 % ,在肝脏乙酰化灭活。通常成人每日300 mg 或400 mg 一次顿服,其副反应主要为周围神经炎、肝功能损伤,偶见癫痫,引起精神症状多在长时间服药后发生。治疗期间加用维生素B6 ,每日30 mg ,口服,可预防神经炎的发生,并需要在用药期间定期查肝功能。
  1. 1. 2  利福平(rifampicin ,RMP)  可与结核菌RNA 聚合酶结合,干扰DNA 和蛋白质的合成,因此有杀菌作用。对增殖期的结核菌作用最强,浓度较高时对静止期细菌也有作用,其口服后经胃肠道吸收。1. 5~3 小时浓度达高峰并维持8~12 小时,生物利用度90 %~95 % ,经胆囊排泄并经肠肝再吸收。常用剂量为每日450~600 mg ,空腹顿服。副反应主要为消化道症状,个别可发生黄疸及转氨酶升高。主要发生在慢性肝炎患者,故对此类患者应用需谨慎,用药期间亦需定期查肝功能。对孕妇有引起胎儿畸形的潜在可能性,故妊娠早期忌用。利福定的作用、效果及不良反应与利福平相似,剂量每日150~200 mg ,早饭前顿服,与利福平有交叉耐药性。孕妇同样忌用。
  1. 1. 3  吡嗪酰胺(pyrazinamide ,PZA)  其作用机制尚不明,对酸性环境下和细胞内静止菌有较好杀菌作用。口服后仅2 小时即可达血清高峰浓度,半衰期为9 小时,常用剂量为1. 5~2. 0 g。副反应偶有肝功能损坏,高尿酸血症及痛风。
  1. 1. 4  链霉素(streptomycin ,SM)  可干扰细菌蛋白质合成,作用于偏碱性环境细胞外结核菌,其作用虽为杀菌,但作用弱于异烟肼及利福平。该药为肌内注射,1小时可达高峰浓度,半衰期为25 小时,每日用量为肌内注射0. 75~1. 0 g。主要毒性是损害第8 对颅神经,影响听觉及前庭功能,长期使用会出现眩晕、口麻、四肢麻木感、耳鸣,严重者可出现耳聋等不良反应。老年妇女慎用。偶见肾功能损害,肾功能不全患者禁用。
  1. 1. 5  乙胺丁醇(ethamibutol ,EMB)  可抑制RNA 的合成,与其他抗结核药无交叉耐药性,能防止耐药菌产生。对增殖期结核有较强的抑制作用,口服吸收良好,4 小时血清浓度达到高峰状态,24 小时内有部分以原形经肾排泄,常用剂量为每日0. 75~1. 0 g 1 次顿服,不良反应较少,长时间服用偶发神经炎,用小剂量则很少发生。
  1. 2  第2 线化疗药物 第2 线药物多为抑菌剂,包括对氨基水杨酸、氨基脲、卷曲霉素、卡那霉素、紫霉素、乙硫异烟肼、环丝氨酸。
  1. 2. 1  对氨基水杨酸(para - aminosalicylic acid ,PAS)
  可能干扰结核菌生长素的合成,使之丧失对铁的吸收而抑菌。其口服的吸收程度快,1. 5~2 小时血清达高峰浓度,半衰期为1. 5 小时,每次口服剂量为2~3g ,每日为3~4 次,其副反应常见的是消化道反应,如恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻等。
  1. 2. 2  卷曲霉素(capreomycin ,CPM)  作用类似链霉素,但作用较弱,肌内注射1 小时后血清浓度达高峰,半衰期为3~4 小时,每日0. 75~1. 0 g ,副反应与链霉素相同,并较之为重,尚可发生低血钾、低血钙。该药现已较少应用。
  1. 2. 3  卡那霉素(kanamycin ,KM)  作用类似链霉素,但作用差,体内吸收、分布及代谢过程与链霉素相同,每日用量为肌内注射0. 75~1. 0 g ,副反应与链霉素相同,而毒性甚于链霉素。该药已较少应用,多用丁胺卡那。
  1. 2. 4  紫霉素(viomycin ,VM)  作用类似链霉素,但仅为其1/ 4 ,体内吸收分布过程与卷曲霉素相同,每日用量0. 75~1. 0 g ,副反应与链霉素相同。该药目前基本不用。
  1. 2. 5  乙硫异烟胺(ethionamide ,1314Th) 及丙硫异烟胺(prothionamide ,1321Th)  该两种药与INH 结构类似,可能为抑制分支菌酸的合成而抑制结核菌生长,但作用远低于异烟肼。口服3 小时后血清达高峰浓度,几乎全部在肝脏内灭活后经肾脏排泄。其口服剂量每次为100 mg ,每日3 次,以后可逐渐增加至每次300mg ,1 日最大剂量为1. 0 g。其副反应为胃肠道反应。目前一般不用1314Th ,而是用1321Th。
  1. 2. 6  环丝氨酸(cycloserin ,CS)  作用为干扰结核菌菌壁合成,作用较异烟肼、链霉素弱,但对各种主要抗结核菌耐药菌株敏感。用量为每次口服250 g ,每日2次,副反应主要为精神系统毒性反应。该药国内基本没有,也很少应用。
  近年来,人们发现氟喹诺酮类药物对结核菌有杀灭作用,其作用是通过抑制结核菌的DNA 旋转酶(拓扑异构酶Ⅱ)A 亚单位,使细菌DNA 的复制和转录受到抑制。它们对细胞内、外的结核菌均有杀菌作用,而细菌对药物产生的自发异变率也低,因之耐药性少,与其他抗结核药物有协同和相加作用。属于该类药物的有氧氟沙星(ofloxacin) 、左氧氟沙星( levofloxacin) 及环丙沙星(ciprofloxacin) ,已有不少国家和地区将氧氟沙星与其他抗结核敏感药物一同用于有耐药性、复发性和难治性的患者,氧氟沙星的用量为每日300~800 mg。
  2  化疗原则与方案选择
  抗结核化疗是通过药物控制机体结核病的重要措施,药物治疗可减轻炎症反应,促进病灶吸收,使病灶处于稳定状态,粘连易于分离,达到不再复发的痊愈标准。由于分支杆菌的特性,对结核病的治疗应坚持长期用药。对长期用药早期时用SM、INH 及PAS ,疗程长达1. 5~2 年。Sutlutland 曾总结25 年用7 种不同的治疗方案治疗566 例生殖器结核的经验。以SM 加INH加RMP 的效果最好,具体治疗方案是SM 1 g/ d 肌内注射,用120 天, INH 100 mg/ d ,RMP 300 mg/ d 共18~24 个月,随访6. 5 年治愈率87. 1 %。由于时间长,有不少患者不能坚持长期用药,因此使结核杆菌产生
耐药性而影响其疗效。上个世纪70 年代以来,短疗程方案日益盛行,其用药时间短,剂量减少,患者经济负担减轻,疗效好,因此用者日众。
  2. 1  预防性治疗 结核病通常是一种慢性消耗性疾病,增加营养、增加机体的抵抗力及免疫机能,对治疗有一定的作用。结核菌素试验阳性而无临床症状阶段应给予预防性治疗,可防止具有明显临床症状的活动性病例出现,又可阻止细菌的传播。治疗方案为异烟肼( INH) 每日300 mg 和维生素B6 每日50 mg 同服,持续服用3~6 个月。已证实INH 预防活动性结核的有效率为60 %~90 % ,甚至高达98 %。
  2. 2  活动性结核的治疗
  2. 2. 1  2SHRZ/ 4HRE  WHO 提出的短程化疗方案:即每天用链霉素(S) 、异烟肼(H) 、利福平(R) 、吡嗪酰胺(Z) 2 个月,以后用异烟肼(H) 、利福平(R) 、乙胺丁醇(E) 4 个月。在此基础上改良的服药方法有多种。2. 2. 2  2SHRZ/ 6H3R3E3 ,每天用SHRZ 2 个月,以后6个月每周用3 次HRE。
  2. 2. 3  2SHR/ 2S2H2R2/ 5S2H2  对每天用药SHR 2 个月,每周用SHR2 次2 个月,每周用SH 2 次5 个月。
  2. 2. 4  2SHRZ/ 426TH ,每天给SHRZ 治疗2 个月,以后4~6 个月给硫胺脲(T) 和异烟肼(H) 。
  2. 2. 5  2SHRE/ 4H3R3 ,每天链霉素、利福平、异烟肼、乙胺丁醇口服,连续应用2 个月,然后每周3 次给异烟肼、利福平,连续应用4 个月。
  以上方案用药剂量:链霉素0. 75~1. 0 g/ d ,0. 5 g肌内注射每日2 次;异烟肼0. 3 g/ d ,0. 1 每日3 次口服;对氨水杨酸钠8~12 g/ d ,4 g 每日3 次口服;利福平0. 45~0. 6 g/ d ,0. 2 g 每日2 次口服;吡嗪酰胺1. 5~2. 0 g/ d ,0. 5 g 每日2 次口服;乙胺丁醇0. 75~1. 0g/ d ,0. 25 g 每日3 次口服。
      2. 2. 6  目前我国常用的方案 ①《中国结核病防治规划实施工作指南》中制定的方案:强化期:异烟肼0. 6g ,利福平0. 6 g ,乙胺丁醇1. 25 g ,吡嗪酰胺2. 0 g ,隔日1 次,共2 个月。继续期:异烟肼0. 6 g ,利福平0. 6 g ,隔日1 次,共4 个月。②临床标准化疗方案:强化期:异烟肼0. 3 g ,利福平0. 45 g ,乙胺丁醇0. 75 g ,吡嗪酰胺1. 5 g(或链霉素0175 g 肌内注射) ,每日1 次,共2个月。继续期:异烟肼0. 3 g ,利福平0. 45 g ,乙胺丁醇0175 g ,每日1 次,共4 个月。以上用药剂量均为体重50 kg 以上患者用量,小于50 kg 者应以体重计量。
     3  化疗的耐药性及副反应问题
     3. 1  化疗的耐药问题 目前抗结核药物治疗的难点是迅速出现的耐药,尤为多重耐药性问题。现代观点认为,多重耐药系指对INH 和RMP 两种以上抗结核药的耐药。近年发现结核杆菌的RNA 聚合酶β亚基编码基因rpoB、核糖体30S 亚基肽的编码基因rps 和DNA解施酶A 和B 亚基编码基因gyrA 和gyrB 分别和结核杆菌对RMP 类、SM类和喹喏酮类药物的耐药性有关。
      结核杆菌出现的转换、颠换、缺失和插入突变导致其编码的酶或亚基与药物结合能力的下降而产生耐药。结核病治疗不当,或治疗管理不当是滋生多重耐药的关键。耐药病例死亡率高达50 % ,与未经治疗的结核病死亡率相当。既往已接受抗结核药物治疗而又出现耐药者中,60 %是耐药菌株的原发感染。另有一种研究表明,31 %的分离结核杆菌至少对一种药物耐药,13 %对3 种药物均耐药。多重耐药病例近年在迅速增长,对RMP 耐药者从1983 年的7 %增至1989 年的16 %。
耐药问题对结核病的治疗已成为棘手的问题。因治疗耐药结核菌株制剂毒副反
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