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重组人干扰素栓治疗宫颈人乳头瘤病毒感染的疗效观察

作者:蔡美玲等
HPV感染论坛 2018-6-6 阅读 字号:T|T

目的:观察重组人干扰素栓治疗宫颈人乳头瘤病毒(HPV)感染的疗效。


方法:宫颈 HPV 感染患者128例随机分为观察组和对照组各64例。观察组患者采用重组人干扰素α-2b栓治疗,对照组采用保妇康栓治疗,疗程均为30d。比较两组疗效及两组治疗前后HPV的 E6/ E7 mRNA、p16和p53表达情况。


结果:观察组有效率为93.75%,明显优于对照组的84.38%(P <0.05)。治疗后,两组 CINⅠ级、CINⅡ级、CINⅢ级、尖锐湿疣和宫颈癌的E6/ E7mRNA、p16和p53表达量中位数(M)、阳性表达率等指标与本组治疗前比较,差异有统计学意义(P <0.05)且两组间比较,差异有统计学意义(P <0.05)。治疗后,两组不同疾病类型患者 E6/ E7mRNA、p16和 p53表达量和阳性表达率与本组治疗前比较,差异有统计学意义(P <0.05),且两组间比较,差异有统计学意义(P <0.05)。


结论:采用重组人干扰素α-2b治疗宫颈HPV感染疾病疗效较好,不良反应轻,且可降低HPV E6/ E7mRNA、p16和p53的表达量与阳性表达率。


人乳头瘤病毒(HPV)感染与多种疾病的发生发展密切相关,HPV早期基因E6 E7具有较强的抗原性,其在宿主细胞中的表达是导致相关疾病的关键因素,HPV的E6 E7mRNA 的检测是早期筛检的主要方法,p16为抑癌基因直接参与细胞周期的调控,p53是细胞生长分化的抑癌基因,三者均在HPV 感染过程中起着重要作用。本文观察重组人干扰素治疗HPV感染患者HPV的E6 E7 mRNA、p16和p53的变化,以明确其在治疗过程中的作用,评价重组干扰素治疗HPV感染者的疗效。


1 资料与方法


1.1一般资料

选择2014年1月~ 2014年12月我院收治的宫颈HPV感染住院患者128例,年龄25~68岁,平均(42.23 ± 5.49)岁。全部患者均经阴道镜及宫颈活检病理检查符合宫颈HPV 感染的诊断标准; 宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasias,CIN)Ⅰ级61例、Ⅱ级37例、Ⅲ级8例,尖锐湿疣6例,宫颈癌16例。排除妊娠和哺乳期妇女,急性生殖器炎性疾病、宫颈癌及高级别宫颈上皮内瘤变、HPV感染复发病例、免疫系统及血液病等其他疾病患者。本研究方案经医院伦理委员会批准后执行,患者对治疗方案知情同意。


1.2 分组方法

采用随机数字表法将入选患者随机分为观察组和对照组各64例。两组患者年龄、病程、孕产次等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)具有可比性。


1.3 治疗方法

观察组患者采用重组人干扰素α-2b栓(安达芬,安徽安科生物,规格:10万IU/ 粒,批号:2013928382 ~ 2014736721)10万IU,隔日晚间置于阴道内,10d为1个疗程,共治疗3个疗程。


对照组采用保妇康栓(海南碧凯药业有限公司,规格:1.74g/ 粒,批号:02130682~02140926)1.74g,隔日一次置于阴道内,10d为1个疗程,共治疗3个疗程。用药期间禁止性生活(治疗后3个月内性生活均使用避孕套)。


1.4 观察指标及检验方法

观察比较两组疗效及药品不良反应;治疗前后检测两组患者HPV的E6/E7 mRNA、p16和p53表达情况。


1.4.1 HPV E6/ E7mRNA检测方法 

采用液基细胞学系统中的刷毛轻插入子宫颈深部,顺时针旋转8~10圈,收集宫颈口及颈管脱落上皮细胞,放入细胞保存液中,移入离心管, 3000r·min-1离心5min,去上清,清洗后重复上述操作至其同质化,加入裂解剂(lysis mixture 与proteinase 按1:800混合,美国Diacarta公司),65℃水浴30min,采用DiaCarta公司生产的QUANTIVIRUSR HPV E6/ E7mRNA 3.0Assay(bDNA)试剂盒测定裂解液中HPV E6/ E7mRNA 的基因片段。阳性判定标准为检测样本的相对光单位(RIU)/ 标准阳性对照的RIU > 0.8~1.0。阳性率=阳性例数/ 检测例数× 100%。


1.4.2  p16和p53检测方法

采用免疫组化染色采用链霉菌抗生素蛋白- 过氧化酶(S-P)法检测p16和p53,根据单克隆抗体(p16、p53)试剂盒( 福州迈新生物技术开发有限公司)说明书进行,用TBS作为阴性对照,乳腺癌组织作阳性对照,结果判定p16以细胞核及细胞质出现棕黄色颗粒为阳性。p53以细胞核出现棕黄色颗粒为阳性。


1.5 疗效评定标准

痊愈:阴道镜检查宫颈醋酸试验白色上皮完全消失;

进步:阴道镜检查显示宫颈醋酸试验白色上皮面积较治疗前明显减少,厚度较治疗前明显变薄;

无效:宫颈醋酸试验白色上皮面积较治疗前无明显减少或增加。

有效率=痊愈率+进步率


1.6 统计学方法

采用SPSS17.0统计软件处理数据。计量资料以?x ± s表示,比较采用t检验;计数资料采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。


2 结果


2.1 两组疗效比较

观察组有效率为93.75%,对照组有效率为84.38%,两组有效率比较,差异有统计学意义(P <0.05)。


2.2 两组患者E6/ E7mRNA、p16和p53表达水平比较


2.2.1  两组不同疾病类型患者治疗前后E6/ E7mRNA 表达

比较治疗前,两组CINⅠ级、CINⅡ级、CINⅢ级、尖锐湿疣和宫颈癌E6/ E7mRNA表达量中位数、阳性表达率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组CINⅠ级、CINⅡ级、CINⅢ级、尖锐湿疣和宫颈癌E6/ E7mRNA 表达量中位数(M)、阳性表达率等指标与本组治疗前比较,差异均有统计学意义(P <0.05)且两组间CINⅠ级、CINⅡ级、CINⅢ级、尖锐湿疣和宫颈癌的E6/ E7mRNA 表达量中位数(M)、阳性表达率比较,差异


有统计学意义(P <0.05)。见表3。

2.2.2 两组不同疾病类型患者治疗前后p16和p53表达比较治疗前,两组不同疾病p16和p53阳性率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组p16和p53阳性率与本组治疗前比较,差异均有统计学意义(P<0.05),且两组间p16和p53阳性率比较,差异也有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.3 两组药品不良反应比较

观察组患者发生轻微阴道瘙痒2例,不良反应发生率为3.12%;对照组未发生不良反应。两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。


讨论


宫颈HPV感染率日益增高,使其成为目前临床关注的焦点之一。HPV是环状DNA病毒,其具有100余种基因类型,常根据其亚型致病力大小分为高危型和低危型。HPV感染后是否导致宫颈病变主要取决于HPV类型和个人的免疫状态。低危型常导致扁平湿疣类和CINⅠ,高危型主要导致CINⅡ、Ⅲ 及宫颈癌的发生。高危型HPV具有潜在致癌性,编码E6/ E7蛋白,分别与宿主的p53等蛋白结合并导致其失活,是HPV 感染诱导癌症的重要机制。宿主细胞内HPV E6、E7蛋白的表达失控,导致E6和E7癌基因蛋白的持续性高表达,进而向宫颈高度病变进展,且E7可诱导pRb蛋白反馈调节p16蛋白过表达。p16位于人类易出现染色体异位、倒置和杂合的染色体9p21区,其通过控制肿瘤抑制蛋白pRb的活性在细胞周期中起到抑制细胞分化的作用,当其发生基因突变时可导致细胞异常增生,临床观察发现其在宫颈相关肿瘤中表达率超过72.2%以上,高危HPV感染时表达率可达到100%,提示p16不但为宫颈腺癌的标志物,且表达与HPV 感染有关。p53是与人类肿瘤相关性最高的基因之一,常作为转录因子调节转录,因此可作为各种基因的作用靶,当其突变时可导致细胞生长增殖失控, DNA异常增殖分化,致使细胞瘤化,文献研究发现宫颈癌p53阳性率约为50%,其阳性表达者无瘤5年生存率为30%远低于阴性表达者的62%,还有研究发现p53更多的出现在宫颈腺癌高危HPV阴性患者中,提示HPV 的存在与p53基因突变呈相关,p53可用于HPV 的诊治和预后方面的研究。


本文观察重组人干扰素α-2b对宫颈HPV 感染患者的HPV E6/ E7mRNA、p16和p53的表达影响及其疗效。本次研究分别采用重组人干扰素α-2b栓和保妇康栓治疗宫颈HPV 感染患者,且发现重组人干扰素α-2b栓治疗宫颈HPV 感染患者的疗效远优于保妇康栓,仅发生轻微不良反应。同时两组患者中尖锐湿疣、CINⅠ级、CINⅡ级、CINⅢ级、宫颈癌在治疗前后其表达量中位数和表达阳性率均呈现增高趋势,提示HPV E6/ E7mRNA 在宫颈组织中表现除了癌基因活性,且其表达量与表达阳性率与病变的严重程度有关,这可能因HPV E6/ E7mRNA 是病毒癌基因的转录产物,其表达会导致宿主细胞恶性化转变有关。研究结果显示观察组与对照组治疗后p16和p53表达量和阳性表达率均较治疗前降低,且在尖锐湿疣、CINⅠ级、CINⅡ级、CINⅢ级、宫颈癌在治疗前后其表达量中位数和表达阳性率均呈现增高趋势,提示严重程度高的HPV感染相关疾病p16异常表达率也在升高,p53蛋白表达升高导致细胞失去抑制细胞增殖的能力,从而使疾病严重程度增加,可能与其作用机制有关。HPV早期感染时,E6、E7即在宿主细胞中呈现过度表达,显著抑制p53而干扰细胞周期调节,促进细胞生长;与此同时p16与宿主细胞结合使p53抑癌活性失活,导致细胞凋亡途径失能,促进细胞活化;E7通过使Rb失活而影响细胞周期导致癌细胞异常表达,上述作用均导致宿主细胞癌化。通过采用重组人干扰素α-2b治疗HPV感染疾病后,HPVE6/ E7mRNA、p16和p53的表达量与阳性表达率均下降,与重组人干扰素α-2b可诱导白细胞和淋巴细胞产生具有酶活性的抗病毒蛋白有关。其产生的此类抗病毒蛋白可感染病毒复制,抑制其合成,增强NK 细胞对病毒的杀伤作用,同时增强吞噬细胞的吞噬作用,增强患者机体的免疫力和抗病毒能力,而达到治疗的目的。


总之,采用重组人干扰素α-2b 栓治疗宫颈HPV 感染疾病疗效较好,不良反应轻,且可降低HPV E6/ E7mRNA、p16和p53的表达量与阳性表达率,适合临床推广应用。


本文发表于2016年《中国药师》

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