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中国将迎来HPV疫苗时代

作者:魏丽惠
中国妇产科临床杂志 2017-2-8 阅读 字号:T|T

自从2006年美国FDA相继批准HPV四价疫苗Gardasil(抗HPV6、11、16、18亚型,Merck公司,2006年),两价疫苗Cervarix(抗HPV16、18亚型,GSK公司,2007年)和九价疫苗(抗HPV6、11、16、18、31,、33、45、52,、58亚型,Merck公司,2014年)上市以来,子宫颈癌预防性疫苗的使用和推广进入到子宫颈癌防治体系。2016年7月中国国家药监局(CFDA)已批准两价疫苗(Cervarix)上市。四价疫苗(Gardasil)也已完成了三期临床试验,正在接受CFDA审批。目前厦门大学自主研发的HPV16/18二价疫苗也已完成I期和II期临床试验,正在进行III期临床试验。HPV疫苗问世以来,人们最关注的是问题是疫苗的有效性与安全性。

一、HPV疫苗的有效性

1.血清中疫苗抗体滴度

疫苗接种后诱导机体可以产生特异性抗体HPV。预防性疫苗主要是以病毒的L1壳蛋白为基础研制,可通过将HPVL1诱导生成的HPV VLP装配在酵母菌(Gardasil和九价疫苗)、杆状病毒(Cervarix)、大肠杆菌(厦大疫苗)等不同的载体中,诱导机体产生特异性抗体。研究表明二价疫苗的抗体滴度较四价高,但在随后10年的随访中,两种疫苗对以HPV16、18相关的CIN2/3的預防并沒有区别,显示两者的抗体反应良好,且在9年后抗体滴度仍维持在稳定的水平[1]。我国对18岁至25岁年轻女性做的Cervarix疫苗的免疫原性研究,也显示了血清中抗体滴度达到有效的免疫原性[2]

2.HPV疫苗对HPV感染和宫颈病变的有效性

自HPV疫苗上市以来,已有多篇报道15~26岁女性开始接种HPV疫苗是有效的。英国一篇横断面研究[3],对16~24年轻女性,当疫苗接种的覆盖率为67%,HPV16/18感染的患病率则从2008年的17.6%下降到2012至2013年间的6.1%。

一项在9个发达国家20个中心对超过1.4亿人年应用HPV疫苗随访的荟萃分析[4]:这些国家的女性至少有50%的疫苗接种覆盖率,在13~19岁的女孩中,HPV16和18型感染较接种疫苗前显著下降68%(RR0.32,95%CI0.19~0.52);肛门-生殖器疣显著降低61%(0.39,0.22~0.71)。HPV31、33和45亚型感染也显著减少(0.72,0.54~0.96)。此外,在20岁以下的男孩(0.66,0.47~0.91)和20-39岁女性(0.68,0.51~0.89)中肛门-生殖器疣显著下降。当疫苗接种覆盖率低于50%,尽管可以显著减少20岁以下的女孩的HPV16和18型感染(50,0.34~0.74)和肛门-生殖器疣(0.86,0.79~0.94)发生,但不会出现人群预防效果。所以要达到疫苗接种效果,应达到一定的人群覆盖面。

Cervarix疫苗在中国人群的III期临床试验分析结果也显示很好的效果(ZhuFC,AOGIN2016),18~25岁中国女性应用Cervarix(0、1、6个月),随访15个月后,可预防94.2%的由HPV16/18引起的HPV持续感染和/或宫颈轻度及以上病变(CIN1+),有很好的免疫原性;在随访57个月后,CIN1+的有效率为93.2%,CIN2+的有效率达87.3%。

3.疫苗注射2剂还是3剂?

对9-14岁女孩应用疫苗时按规定需要注射3剂才有效。但近年来报道注射HPV疫苗2剂同样起到免疫效果。加拿大对Cervarix疫苗做了随机对照研究(JAMA,2013),对9~13岁女孩分别给与3剂(0、2、6个月)和2剂(0、6个月)注射;对16~25岁年轻女性给3剂注射(0、2、6个月),观察各组抗体滴度并没有差别。15个国家多点进行的大样本研究[5]9~14岁女孩组和男孩组分别间隔6和12个月接种2剂;与9~14岁女孩在6个月以上接种3剂;及16~26岁女性在6个月以上接种3剂,结果显示无论对9~25岁女性或男性在间隔6或12个月注射2剂,产生的抗体滴度同注射3剂相近。故对9~14岁女孩可以注射2剂,而对15~26岁女性应注射3剂。

二、HPV疫苗的安全性

2009年在美国共应用2300万剂HPV疫苗,接种后共收到12424份不良事件报告。报告中最常见的不良事件为:晕厥(或昏厥)尤其在青少年和少年人群中明显,接种部位的局部反应为疼痛和红肿;全身反应主要为头晕、头痛,恶心。FDA和CDC认为四价HPV疫苗是安全和有效的疫苗,其获益大于风险[6]

中国进行三期临床试验中对四价疫苗安全性的评估(ZhaoC,UROGIN2011),与国际相同。在疫苗接种后5d内注射部位不良事件为31.5%,为疼痛(27.0%)、发红(9.6%)、肿胀(7.3%)、硬结和瘙痒。疫苗接种后15d内,全身不良事件发生率为47.9%,最常见不良事件为发热(24.1%),疲劳(13.5%)、头痛(13.4%)、肌痛(11.7%)、恶心、呕吐和咳嗽等。说明在中国应用HPV疫苗是安全的。

三、WHO对应用疫苗的建议

WHO(2009年4月)建议具备条件的国家引入HPV疫苗常规接种;HPV疫苗对未暴露于疫苗相关HPV基因型女性接种效果最佳;引进HPV疫苗时,首先应考虑对主要目标人群的青春期早期女孩中实现较高的接种率,满足条件时,也可对次级目标人群(青春期后期和年轻成年女性)开展HPV疫苗接种;接种疫苗后,仍需要接受宫颈癌筛查;HPV疫苗的引入应作为预防宫颈癌和其他HPV相关疾病策略的一部分。

WHO(2014年10月)又提出二价和四价疫苗均有极佳的安全性和效力。接种的主要目标年龄人群是9~13岁,次要目标人群:较大的女性青少年和年轻妇女;不推荐将男性HPV疫苗接种列为优先重点,特别是在资源有限的地区。

接种程序:①15岁以下的女孩:间隔时间为6个月的2剂次接种程序(性活跃期之前);②年满15岁的女性:3剂次接种程序(0、1或2、6个月);③免疫功能低下者和/或HIV感染女性,3剂次接种程序(0、1或2、6个月);④不推荐在接种疫苗前进行HPV或HIV检测;⑤不推荐HPV疫苗用于妊娠女性,哺乳期女性也可接受疫苗接种;如孕期无意注射了HPV疫苗,无需干预;⑥HPV疫苗也可与其他疫苗同时应用。尚未证实需要给予加强接种。另外FDA和CDC不建议26岁以上的人群接种HPV疫苗。主要原因并非这些人群接种HPV疫苗没有作用,而是因为相关研究数据不充分。今后随着对HPV疫苗的进一步研究,疫苗的保护年限正在放宽。

WHO免疫接种咨询委员会(ACIP,2015)年对HPV疫苗接种提出以下建议:①常规HPV接种应该从11或12岁开始,接种系列可提前至9岁开始;二价、四价或九价疫苗推荐用于女性接种。四价和九价疫苗推荐用于男性接种;②没有在常规年龄接种的推荐:对13~26岁的女性以及13~21岁的男性,如果既往没有接种过或没有完成3剂接种,也推荐接种;22~26岁的男性可以接种。③对于男-男性接触者,以及HPV感染在内的免疫缺陷患者,如果既往更没有接种过也推荐接种至26岁。

四、中国HPV疫苗如何接种

中国HPV疫苗接种的适宜年龄,根据一项全国性流行病学调查显示我国15~24岁女性发生初始性行为的平均年龄在17岁(Zhao FH,2012)。因此多数专家认为中国要接种适宜年龄放在初中阶段女生,约13~15岁。由于中国多为独生子女或少子女,在疫苗接种的推动工作中,还需要动员全社会做好宣传和教育,并在疫苗上市后不断积累人群资料。同时期待国产疫苗尽快上市,造福于中国女性。

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