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14种高危HPV(16和18型分型)检测在宫颈癌筛查中的效果评价

作者:程娇影 卞美璐 马莉 丛笑 陈颖文 刘军
中华妇产科杂志 2014-9-23 阅读 字号:T|T

[导读]

 

中日友好医院卞美璐教授为评价在宫颈癌筛查中使用14种高危型人乳头状瘤病毒1618型分型检测(PCR12+2)的有效性和临床性价值,对在中日友好医院进行宫颈癌筛查的424例妇女进行对比验证实验,并指出:与HC2联合细胞学宫颈癌筛查方案相比,PCR12+2检测用于筛查宫颈癌高度病变及宫颈癌的临床价值无显著性差异,但灵敏性和阴性预测值更高。

 

文章指出,PCR12+2检测可以用于宫颈癌筛查,尤其可以对于HPV16HPV18进行分型检测,帮助将细胞学阴性者进行分流管理。

 

随着对宫颈癌发病机制了解的逐步深入,目前对于HR-HPV1618感染越来越受到重视。但是,HC2检测仅能相对半定量地报告HR-HPV的阳性或阴性,无法鉴别出具体的感染HPV的类型及是否为混合感染,在对HPV阳性的报告进行解读和对HPV阳性患者进行分流时常常给临床医生和HPV感染者带来一定的闲扰,而且其高昂的价格也是妨碍其广泛普及的重要原因之一。

 

PCR12+2除了能够在进行HR-HPV检测的同时对致癌风险最高的1618HPV进行分型检测之外,还具有以下优势:

 

1、能同时对细胞内β-globin进行扩增:应用荧光PCR仪克服了传统PCR需电泳分析和样本间污染等缺点。

 

2、理想的费用效率比:PCR12+2检测试剂盒收费低廉,对于宫颈癌及宫颈高度病变的筛查结果令人满意,而且由于可以对致癌风险最高的1618HPV进行分型检测,将更有利于对HR-HPV阳性者的分流管理。

 

中华妇产科杂志20138月第48卷第8 Chin J Obstet Gynecol, August 2013. VoL 48. No.8

  

不同方法检测HPV 的临床效果评价

 

程娇影卞美璐马莉丛笑陈颖文刘军

 

[摘要] 目的探讨宫颈癌筛查中,不同方法检测HPV的临床效果。方法选择20118-11月在中日友好医院行宫颈癌筛查的妇女424例,均行宫颈脱落细胞的液基细胞学检测( LCT)、第二代杂交捕获HPV检测( HC-)和核酸实时荧光PCR同时对HPV16HPV18进行分型检测( PCR12+2)。检测结果分两组进行评价: HC-( LCT联合HC-),共计424例;PCR12+2( LCT联合PCR12+2),剔除3例脱落病例.共计421例。两组均对LCT结果在未明确诊断意义的不典型理鳞状上皮细胞(ASCUS)及以上和()高危型HPV阳性者行阴道镜活检及组织病理学检查。此外,PCR12+2组同时还对LCT阴性,但HPV1618阳性者行阴道镜活检及组织病理学检查。结果 (1)两组患者中,组织病理学检查结果宫颈上皮内瘤变(CIN)病变的筛查结果比较,差异无统计学意义(χ=3.35. P>0.05 ) HC-PCR12+2用于筛查≥CIN病变的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为: 77.8% ,79. 4%20.4%98. 1 % 96.3%78. 2 %23.2%99.7 %(2)PCR12+2组中,HPV16阳性34例,HPV18阳性5(其中l例同时HPV16阳性),其他高危型HPV阳性74例,阴性309例。其中HPV16()HPV18阳性比其他高危型HPV阳性导致组织病理学≥CIN病变的风险更高,分别为51.3% (20/39 )8.1% (6/74)(3)PCR12+2组中,HPV16阳性、HPV18阳性、其他高危型HPV阳性及HPV阴性者的致癌风险比较,差异有统计学意义(χ2=93.98P<0.01)结论LCT联合PCR12+2检测用于筛查宫颈癌,可以鉴别出宫颈病变≥CIN风险更高的患者。

 

[关键词]宫颈肿瘤; 宫颈上皮肉瘤样病变; 乳头状瘤病毒科: 细胞诊断学; 聚合酶链反应

 

宫颈癌是女性第二大常见恶性肿瘤。已经证实,HPV感染是宫颈癌的致病因素之一。HPV 感染导致了95 % - 100%的宫颈癌的发生[1]。大约有15种高危型HPV ( high-risk HPV, HR-HPV )的持续性感染可以导致宫颈癌和癌前病变。过去20年的数据已经证实了HPV检测作为宫颈癌初级筛查辅助手段的作用[2]。美国已将宫颈细胞HPV检测作为宫颈细胞学检查的辅助手段用于宫颈癌初级筛查[3-4],同际癌症研究中心则认为,可以将HPV 检测作为独立的宫颈癌初级筛查的选择之一[5]。尽管有15HR-HPV感染与宫颈癌的发病密切相关,但已有研究证实,50%以上的宫颈癌是由HPV16感染导致,10% - 15 %的宫颈癌是由HPV18导致[6-9]。在1项对1739例宫颈鳞癌患者的HPV 检测中发现,HPV16 HPV 18可以在67. 74 %的宫颈癌病例中被检测到[9]。此外,HPV18还引起了超过35%的宫颈腺癌的发生,而宫颈腺癌通过现有的细胞学筛查手段是很难发现的[8],因此,2006,20092012年美国阴道镜和宫颈病理协会(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, ASCCP)发布的指南建议:年龄≥30岁的妇女,如果宫颈细胞学检查阴性,但HR-HPV阳性可以选择在12个月后重复进行HPV 检测和宫颈细胞学检查,或者直接进行HPV16 HPV18的分型检测,如果检测结果阳性应立即进行阴道镜检查,而那些HPV16 () 18阴性,但其他型别HR-HPV阳性者,应该在12个月后重复进行细胞学检查和HR-HPV 检测[10-12]。为探讨HPV16HPV18 分型检测在宫颈癌前病变和宫颈癌筛查中的临床价值,本研究比较了杂交捕获( hybrid capture, HC-)方法和实时荧光PCR同时对HPV16HPV18进行分型检测(PCR12+2)的方法用于筛查宫颈高度病变及宫颈癌的结果,现报道如下。

 

资料与方法

 

所有观察对象均知情同意,而且此项研究遵循本医疗中心的伦理要求。

 

一、资料来源

 

2011815日一1110日,选择在中日友好医院宫颈癌诊治中心进行宫颈癌筛查和诊治的妇女424例,年龄20 -55岁,平均( 39±12 )岁。观察对象同时进行了宫颈脱落细胞的液基细胞学检测(liquid-based cytology test , LCT)PCR12+2检测和HC-检测,将HC-联合LCT检测的424 例定义为HC-组,将PCR12+2检测联合LCT 检测的421(3例脱落)定义为PCR12+2组,所有患者均无急性生殖道炎症及其他妇科合并症。

 

二、方法



1.LCT检测:用美国TriPath公司生产的AutoCyte Prep型自动制片染色机系列制片,由具备细胞学诊断资质的专业妇科病理医师负责细胞学诊断。细胞学诊断标准采用2001年国际癌症协会的The Bethesda system ( TBS )系统[13]

 

2. PCR12+2方法检测HR-HPV: 采用广东凯普生物有限公司生产HR-HPV 核酸检测试剂盒检测HR-HPV,同时对HPV16 HPV18进行分型检测,可在同一反应管中通过仪器的4 种荧光检测通道分别检测: ( 1 )不分型12HR-HPV ( 313335, 394551525658596668)(2) HPV 16( 3 )HPV 18( 4 ) 细胞内β-globin 基因。

 

3. HC-系统检测宫颈脱落细胞中HPV : 用美国DIGENE 公司生产的HC-系统检测1 3 种常见的HR-HPV亚型( HPV 16183133353945515256585968) HC-采用96 孔平版法,1次检测90份临床样本,可检测出待测标本中低至5000拷贝/mlHPV

 

4. 病理检查: 对两组LCT结果为未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细( ASCUS)及以上和()HR- HPV阳性者行阴道镜活检及组织病理学检查。此外, PCR12+2组同时还对细胞学阴性,但HPV 1618阳性者共计122例行阴道镜活检及组织病理学检查。在阴道镜下对醋酸上皮和腆试验不着色区进行多点活检,正常转化区则取369 1 2点共计4点活检。对LCTHPV检测均正常者定义为组织病理学阴性[14]

 

三、统计学方法

 

采用SPSS 16.0统计软件,以组织病理学检查结果作为金标准,计算PCR12+2组及HC-组筛查宫颈癌及癌前病变的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。组间比较采用确切概率法χ2检验。

 

结果

 

424 份标本中有3份由于缺乏。β-globin信号被判定为无效。HPV 1618 阴性的122例经过阴道镜和宫颈组织病理学检查,筛查出27例病变程度≥CIN的患者。

 

一、HC-与组织病理学检查结果的关系

 

HC-检测出宫颈病变≥CIN21 例,组织病理学检测证实HC-检测用于筛查病变程度HC-的敏感性为77.8%,特异性为79.4%,阳性预测值为20.4%,阴性预测值为98.1 %。见表1

 

 )

 

二、PCR12+2结果



1.PCR12+2与组织病理学检查结果的关系: PCR12+2检测联合细胞学筛查法,在27 例经过组织病理学检查证实为≥CIN的患者中,确定HPV16阳性者共19例,阳性率70% (19/27),其中4例为仅HPVI6阳性而细胞学阴性; HPV18阳性者共l例,阳性率4% (1/27),且为其他HR-HPVHPV18共同感染;HPV16HPV18 型的其他HR-HPV阳性者为6例,阳性率为22 % (6/27) ; HR-HPV检测阴性者1例,仅占4% (1/27)。以病变程度≥CIN为病理学阳性,以病变程度运≤CIN为病理学阴性,计算PCR12+2检测用于临床宫颈癌及其癌前病变筛查的敏感度为96.3%,特异度为78.2%,阳性预测值为23.2%,阴性预测值为99.7 %。在34HPV16阳性者中,发生≥CIN病变者为19例,其中4 例细胞学检查结果为阴性。而在HPV18 、非HPV16HPV18型的其他HR-HPV阳性及HR-HPV阴性者中,发生≥CIN病变者分别为161例,发生率分别为1/58% (6/74) 0.3%(1/309)HPV16阳性、HPV18阳性、非HPV16HPV18型的其他HR-HPV 阳性及HR-HPV 阴性者致病风险比较,差异有统计学意义(χ2=93.98 , P <0.01 )。见表2

2. 以年龄30岁分界的PCR12+2检测结果:根据ASCCP指南建议,以30岁为界进一步比较不同年龄段HPV各型别阳性与宫颈癌及癌前病变的关系。<30岁者HR- HPV感染率为21.7% (26/120) , ≥30岁者为28.6% (86/301),两者比较,差异无统计学意义(χ2= 2.09 , P > 0.05)HPV16在不同年龄段的感染率分别为6.7% (8/120)8.6%(26/301),两者比较,差异也无统计学意义(χ2= 2.09 ,P >0.05 )。不同年龄段人群中,HPV16阳性者中病变程度≥CIN的发生率分别为2/865 % (17/26),两者比较,差异有统计学意义(χ2=4.123 ,P <0.05)。由于HPV18检出率过低,未进行相关统计。非HPV16HPV18型的其他HR-HPV在不同年龄段的感染率分别为15.0% (18/120)18.6% ( 56/301 ),两者比较,差异无统计学意义(χ2= 0.77 , P > 0.05 )。不同年龄段人群中,非HPV16 HPV18型的其他HR-HPV 阳性者中病变程度≥CIN的发生率分别为2/187. 1 %(4/56 ),两者比较,差异也无统计学意义(χ2 =0.0016 ,P >0.05 )。见表3

3. LCTPCR12+2检测和组织病理学结果的关系:LCT结果为正常或炎症者共计378例,其中HPV16HPV18及非HPV16HPV18型的其他HR-HPV 阳性者分别为18556例,经过宫颈活检证实,病变程度≥CIN者分别为4l0例。在LCT结果为ASCUS9例中,2HPV16阳性,均经过宫颈活检病理证实为CIN,其余7例均为HPV16阴性且HPV18阴性,经过活检病理证实为炎症。在LCT结果为低度鳞状上皮内病变( LSIL)17例中,HPV16阳性者2 例,经过宫颈活检病理证实均为CIN,非HPV 16HPV18型的其他HR-HPV阳性者11例,经过宫颈活检病理证实为CIN4例,HR-HPV检测阴性者4例,经过宫颈活检证实为宫颈炎症。见表4

在本研究中HPV16HPV18、非HPV16HPV 18型的其他型别HR-HPV阳性和HR-HPV阴性者分别为345 74 309例,发生≥CIN病变者则分别为1916 1例,4组人群的致癌风险比较,差异有统计学意义(χ2 =93.98P < 0.01 )。按照宫颈细胞学结果分类,尤其是对于细胞学检查阴性者、ASCUS者和LSIL3组人群中,各种型别HPV的致癌风险比较,差异均有统计学意义(χ2分别为32.749.547.65P值分别= 0.00010.0020.022)

 

三、两组筛查方案的比较

 

HC-组中,阳性定义为需要接受阴道镜和组织病理学检查者( LCT结果> ASCUS者及LCTASC USHR -HPV阳性者)共计39 例,HC-组筛查出21例宫颈病变程度≥CIN者,6例假阴性。PCR12+2组中,阳性定义为需要接受阴道镜和组织病理学检查者[LCT 结果> ASCUS 者及LCTASCUSHR-HPV 阳性者和无论LCT结果如何,HPV16() HPV18阳性者]共计52例,PCR12+2组筛查出27例宫颈病变程度≥CIN者。两组筛查方案检出结果比较,差异无统计学意义(χ2= 3.35 ,P >0.05 )

 

费用效益比分析显示,PCR12+2检测试剂盒收费250/例,HC-检测收费350/例,尽管PCR12+2组需要进行阴道镜检查、宫颈活检及组织病理学检查的例数( 52)略高于HC-( 39),但PCR12+2组可以以更低廉的价格获得不低于HC-组的筛查结果。

 

 

一、HPV1618感染与年龄及宫颈癌发病的关系

 

HPV感染的自然进程中,大多数的感染是暂时的,尤其是那些年轻的女性,只有很少一部分人存在HPV持续感染,通常在超过10年的持续感染后可能会发展成宫颈癌。因此,美国食品药品管理局(FDA)批准对于年龄≥30岁者才可以在宫颈癌初级筛查中将HPV DNA检测作为细胞学检查的辅助手段[15-16]。本研究中以30岁为界,将观察对象分为< 30岁和≥30岁,两者无论HPV感染率还是HPV16感染率和非HPV16HPV18型的其他HR-HPV感染率比较,差异均无统计学意义(P >0. 05) ,HPV18由于感染率过低,在本研究中未进行统计。但是在HPV16阳性妇女中,年龄<30 岁和≥30岁两个年龄段宫颈病变程度≥CIN 患者的比例却有显著性差异(P < 0.05)。可见年龄≥30岁者HPV16感染有发生宫颈病变的更高的风险。

 

Song[17]等研究已经证实了HPV DNA检测的作用,包括宫颈癌的筛查计划,宫颈细胞学检查结果可疑患者的分流,以及高度宫颈病变患者治疗后的随访。将HPV DNA检测联合宫颈细胞学检查作为宫颈癌初筛方案,在临床上产生了一定的困境,即对HPV DNA阳性而宫颈细胞学检查阴性的妇女该如何管理?本研究中HPV1618、非HPV16HPV18的其他HR-HPV阳性和HR-HPV阴性者宫颈病变≥CIN的发生率比较,差异有统计学意义。按照宫颈细胞学结果分类,尤其是在细胞学检查阴性者、ASCUS者和LSIL者中,各种型别的HPV的致癌风险排列如下: HPV16 > HPV18 >HPV16HPV18型的其他HR-HPV阳性> HR-HPV阴性。已有研究将这组人群进一步分流的解决方案是检测其感染的HPV型别是否为HPV16HPV18HPV16HPV18阳性者应该立即进行阴道镜检查,而HPV16HPV18均为阴性者则可以随诊,1年后复查[5,18]。本研究结果显示,在进行HR-HPV总体检测的同时,将HPV16HPV18进行分型检测将会进一步提高阳性预测值。年龄≥30岁的妇女在进行宫颈癌初级筛查时应该进行细胞学检查、HR-HPV检测及HPV16HPV18的分型检测。HPV16HPV18分型检测将有利于对这组人群进行风险分类和管理。HR-HPV阴性者同时细胞学结果也为阴性者可以间隔3年再行复诊。虽然本研究用两个不同方案进行宫颈高度病变及宫颈癌筛查的价值相近,但ASCCP指南和西班牙宫颈癌筛查与预防计划对HPV16() HPV18阳性与其他HR-HPV阳性者的处理截然不同[10],认为细胞学检查阴性但HR-HPV阳性者可以进行HPV16HPV18的分型检测,如果HPV16HPV18为阳性仍需要进行阴道镜检查。本研究所采用的PCR12+2检测,可以在进行HR-HPV检测的同时单独对HPV16HPV18进行分型检测,既节省了患者就诊的时间也减少了复诊的次数。另外,HPV18分型检测对筛查宫颈高度病变尤为重要,因为HPV18与一些细胞学检查难以发现的宫颈病变(如腺癌)有关[19]。在本研究中HPV18阳性者共计5例,其中l例宫颈细胞学检查为炎症,而经过宫颈活检却证实为宫颈腺癌。因此,在进行宫颈癌筛查时,仅仅报告有无HR-HPV感染(至少不能分别检测出HPV16 HPV18 )是明显不够的。

 

二、传统的HC-检测的特点

 

HC-检测由于有着高度的敏感性和阴性预测值而得到全世界范围内的广泛应用。但是,随着对宫颈癌发病机制了解的逐步深入,目前对于HR-HPV1618感染越来越受到重视。但是,HC-检测仅能相对半定量地报告HR-HPV的阳性或阴性,无法鉴别出具体的感染HPV的类型及是否为混合感染,在对HPV阳性的报告进行解读和对HPV阳性患者进行分流时常常给临床医生和HPV感染者带来一定的闲扰,而且其高昂的价格也是妨碍其广泛普及的重要原因之一。

 

三、PCR12+2检测的优势及其临床意义

 

PCR12+2检测除了能够在进行HR-HPV检测的同时对致癌风险最高的1618HPV进行分型检测之外,还具有以下两个优势:



1. 同时对细胞内β-globin进行扩增:应用荧光PCR仪克服了传统PCR需电泳分析和样本间污染等缺点[20]PCR的扩增和检测在同一个反应管中进行,在这个多重反应管中有4种不同报告染色基团可以对不同目标进行示踪的探针,其中报告染色基团4可以对细胞内β-globin进行检测和示踪,以评估采集样本质量及PCR抑制因素,从而对检测过程进行质量控制[21]。在本研究的424 份标本中出现了3β-globin阴性的标本,考虑原因可能为采集到的宫颈脱落细胞过少,HPV 拷贝数过少从而导致检测结果出现假阴性,或者标本中含有较多的PCR抑制物,如血液中含有的可以严重抑制PCR的复合物如来自亚铁血红素族的卟啉和抗凝血剂如拧朦酸盐和肝素等。如果没有此项质控,势必增加HPV DNA检测的假阴性率,因此在进行HPV 检测的同时加入质控是必要的。

 

2. 理想的费用效益比: PCR12+2检测试剂盒收费低廉,费用效益分析显示,其对于宫颈癌及宫颈高度病变的筛查结果令人满意,而且由于可以对致癌风险最高的1618HPV进行分型检测,将更有利于对HR-HPV阳性者的分流管理。

 

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来源:《中华妇产科杂志》

 

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