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高级别宫颈上皮内瘤变初始治疗后HPV持续阳性的诊治进展

作者:张玉敏 张师前
张师前 2018-10-24 阅读 字号:T|T

宫颈上皮内瘤变( Cervical intraepithelial neoplastic, CIN)与宫颈浸润癌密切相关,是宫颈癌癌前期病变的统称。持续性高危人乳头瘤病毒(HR-HPV)感染与高度宫颈上皮内瘤变(CIN)2/3期关系密切,是促进CIN 2-3进展为宫颈浸润性癌的重要因素[1,2]。美国阴道镜和宫颈病理学会(ASCCP)建议组织学诊断为CIN2-3的妇女接受消融或切除治疗[3],但部分患者治疗后仍存在HPV持续感染[4-6]。目前关于持续感染的定义尚无文献总结。本文旨在综述高级别宫颈上内瘤变治疗后HPV持续感染的发生率、因素、处理和预后。


CIN2-3治疗后HPV持续性感染的定义与发生率


1.HPV持续性感染的定义

目前,尚无相关文献总结CIN治疗后HPV持续性感染的定义。Rositch等[7]定义宫颈癌治疗后事件性HPV感染为CIN治疗后存在HPV感染,与CIN治疗前或治疗时分型不同。由此,Hoffman等[8]提出CIN治疗后持续性HPV感染是指在治疗前、治疗时出现HPV感染直到治疗后仍然存在,并分3种类型:(1)综合性持续性HPV感染:在连续测量的两个时间点存在任何类型组合的HPV感染; (2)持续性HR-HPV感染:在连续测量的两个时间点存在HR-HPV感染;(3)特定分型的持续性HPV感染:在连续测量的两个时间点存在相同分型的HPV感染,两个时间点可以是基线HPV检测与治疗后首次随访HPV检测的时间。Gosvig等[9]则定义为治疗前后均存在同一分型的HPV感染。


2.持续性HPV感染发生率

Hoffman等[8]综合分析多个研究发现CIN治疗后持续性HPV感染率中位数随着随访时间增加而降低,随访3个月时为27%,6个月时21%,12个月时 15%,24个月时10%。


然而,HR-HPV治疗后感染率的中位数则随着随访时间增长而升高,随访6个月时为22%,12个月时31%,24个月时32%。治疗后持续性HPV感染率在不同年龄组也有所不同,平均年龄30-34岁组在随访6个月时持续性HR-HPV感染率为32%,24个月时6%,>35岁年龄组分别为10%和2%;对于所有分型的HPV来说,平均年龄30-34岁组随访6个月时持续性感染率为24%,24个月时10%,>35岁年龄组分别为28%和57%。


Hoffman等[8]还提出持续性HPV感染率与检测方法、持续性感染的定义和治疗方法相关。治疗后用HC2检测HPV的持续性感染率比PCR较高(HC2和PCR的中位数估计:3个月时42 %VS 25%;6个月时 34 VS 20%;12个月时 31 VS 13%;24个月时25 VS 6%)。特定分型的持续性HR-HPV感染发生率在随访3个月时18%,6个月时 18%,24个月时 57%;非特定分型的持续性HR-HPV感染发生率随访10个月时为20%-50%(中位数估计:3个月时 31%,6个月时 27%,12个月时 31%,24个月时25%);特定分型的持续性HPV感染发生率,随访15个月时为0-50%(中位数估计:3个月时 18%,6个月时 20%,12个月时 12%,24个月4%);非特定分型的持续性HPV感染发生率随访3个月时为26%,6个月时为57%,12个月时为37%。冷刀锥切和LEEP术在治疗后12个月内HPV清除方面优于冷冻治疗。冷冻治疗后HPV持续感染率的中位数在随访第3、6、12和24个月时分别为48%、35%、16%和18%;LEEP术后分别为28%、21%、21%和9%;冷刀锥切术后分别为20%、6%、4%和2%。


CIN2-3治疗后HPV持续感染的因素


CIN2-3治疗后HPV持续感染的影响因素尚无统一意见。Park等[10]回顾性分析236例CIN治疗后患者发现当患者治疗前HR-HPV负荷量≥100RLU / PC(RLU / PC即相对光单位与阳性对照的比值,用于衡量病毒负荷量)时,治疗后HR-HPV持续感染率/组织学异常复发率较高(P=0.040, OR=5.748, 95% CI=1.082–30.526),与患者年龄、产次、绝经状态、锥切方法、腺体累及、切缘状态和CIN的严重程度无明显相关。Song等[11]分析切缘阴性CIN患者的临床数据发现治疗前病毒负荷量> 500RLU/PC是CIN治疗后HPV持续感染的唯一独立的风险因素。刘哲颖等[12]认为治疗前病毒负荷量> 500RLU/PC可能增加治疗后HPV持续感染率及复发率。


Nam等[13]分析切缘阴性CIN患者的临床数据发现治疗前HPV-16感染与治疗后HR-HPV持续感染相关。Kudoh等[14]分析129例CIN患者锥切前后的HPV分型,发现各类型患者锥切后相同类型的HPV感染率大致相同,认为HPV类型可能不影响锥切术后相同类型HPV的持续感染。Baser等[15]则提出患者年龄和锥切深度是CIN治疗后HPV持续感染独立的重要影响因素,当患者≤30岁或锥切深度<15mm,锥切术后HPV持续感染率升高(HR=19.02,95%CI [1.86–194.3],P=0.13;HR=12.2,95%CI [3.36–44.2], P<0.0001)。< p="">


陈桂萍等[16]搜集224例行宫颈冷刀锥切术或环形电切除术的高级别CIN患者,比较31例切缘阳性与193例切缘阴性患者的临床资料特征,发现两组患者术后HPV感染状态有统计学差异(14/31vs 47/193,P=0.016),这提示高级别CIN治疗后持续性HPV阳性可能与切缘阳性及病变残留相关。


CIN2-3治疗后HPV持续感染的处理


高级别复发和病灶残存的发生率约5%~25%[5,17],为尽早发现,ASCCP[3]建议CIN 2、 CIN 3和CIN 2-3的患者在治疗后第12、24个月做宫颈细胞学和HPV的联合检测。如联合检测均为阴性, 建议每3年做一次联合检测;如有其中一项异常,建议阴道镜下颈管内取样检测;如所有检查均为阴性,常规筛查至少20年,如有必要延长至65岁;仅基于HPV阳性的重复治疗或子宫切除术不可取。诊断性切除术后切缘或术后颈管取样确认为CIN 2、 CIN 3和CIN 2-3,建议治疗后4-6个月进行宫颈细胞学及颈管搔刮检查;可行重复治疗;如组织学诊断为复发性或持续性CIN2、 CIN 3和CIN 2-3可行子宫切除术。


对于高级别CIN治疗后单纯性持续性HPV阳性,ASCCP不推荐重复治疗或子宫切除术,多随访监控是否有残留或复发病变。HPV检测目前被认为是预测残留或复发病灶较敏感的指标,与单独使用细胞学检测相比[18-20]。2015年ASCCP指南甚至提出如初次HPV检测结果阴性,每隔3年一次HPV检测与每隔5年一次联合检测同样有效[20],但未提到高级别CIN治疗后的随访策略。同时越来越多的检测算法联合HPV检测用于临床,但在某些方面意见尚不统一[19]。


CIN2-3治疗后HPV持续感染对预后的意义


HPV持续感染是子宫颈癌前病变及子宫颈癌发病的关键因素,但高级别癌前病变治疗后HPV感染状态的意义及作用仍不十分明确。李宁等[21]纳入238例行子宫颈锥切术治疗的 HSIL患者进行前瞻性观察分析,于第6、 12、 18个月进行妇科检查、 细胞学检查和HPV分型检测,分析发现HPV 多重感染(HR=8.6, 95%CI[1.8-41.7], P=0.008)和同一 HPV 亚型持续感染 (HR=5.1, 95%CI[1.0~24.8],P=0.042) 是病变复发的独立危险因素。Strander 等[22]于2007年提出 CIN术后 2年内同一 HPV亚型持续感染者远期复发风险明显升高。De Vuyst等[23]回顾性分析HSIL术后复发者有77.5%的患者为持续性HR-HPV感染。目前有关术后HPV多重感染与CIN复发相关性的报道较少。


综上所述,高级别宫颈上皮内瘤变治疗后持续性HPV感染的定义尚不统一,因此其感染率在不同条件下也各不相同,但同一类型的HPV感染,尤其是HR-HPV,高级别CIN治疗后易复发。治疗后持续性HPV感染的影响因素也不十分明确,无法准确评估,因此治疗后随访必不可少。ASCCP不推荐单纯性HPV感染重复治疗或切除子宫。HPV多重感染和同一HPV亚型持续感染者易复发。

参考文献(略)

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