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我国围产期B族链球菌感染的现状及筛查策略

作者:李樉 杨慧霞
2018-2-6 阅读 字号:T|T

围产期孕妇感染不仅可危害自身健康,还可导致胎儿畸形、胎儿生长受限、流产、早产,严重时可致胎儿死亡,增加新生儿感染、脑性瘫痪等并发症。病毒(如巨细胞病毒、风疹病毒、微小病毒 B19、肝炎病毒、寨卡病毒等)、B族链球菌(group B Streptococcus,GBS)等细菌,以及其他病原体如弓形虫、梅毒、衣原体等,均可引起妊娠期感染性疾病。


妊娠期的不同阶段、不同病原微生物的感染,对母体及胎婴儿的影响存在极大差异。近年来,国内外基于临床研究证据,不断推出妊娠期感染性疾病筛查、诊断及处理的合理方案[1-2]。2008年杨慧霞和董悦[3]撰写了《基于循证医学的原则处理妊娠期感染性疾病》一文,以指导临床医生规范地进行妊娠期感染性疾病的筛查和处理。


由于目前围孕期弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和其他病原体(toxoplasm,rubella virus,cytomegalo virus,herpes simplex virus and others,TORCH)筛查处理情况较混乱,而围产期巨细胞病毒感染是导致新生儿感染主要原因之一,故本刊组织专家讨论并达成《妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理专家共识》[6],以期指导相关疾病的临床处理。


另外,GBS是西方国家围产期感染的首要病原菌,其不仅可以感染孕产妇,更是新生儿早期败血症和脑膜炎最常见的原因[7-9],且新生儿病死率高,成为困扰西方国家严重的公共卫生问题。因此,美国和欧洲各国均制定了相应的预防策略和指南。国内对GBS感染一直相对认识不足,早期报道我国GBS感染引起的后果远不如西方国家严重,病死率亦低于国外[10-11]。近年来,陆续有研究表明GBS可导致孕产妇及新生儿严重感染,导致不良妊娠结局的发生[12-15],才引起国内学者的重视。虽然国内一些医疗机构相继开展了孕晚期常规筛查,但仍存在一些问题。本文结合我国GBS的研究现状和国际GBS的预防策略,对国内GBS的筛查及预防围产儿感染的相关问题提出一些建议。


1、GBS的微生物学与定植特点


GBS是一种需氧革兰阳性球菌,又名无乳链球菌,正常定植于人下生殖道及胃肠道,直肠为主要部位,可通过会阴上行至阴道,属于条件致病菌[7]。GBS定植后可以短暂带菌、间歇带菌或慢性带菌,故同一孕妇妊娠期不同阶段GBS的检测结果可能不同。分娩时孕妇生殖道或胃肠道GBS定植状态是新生儿感染的主要危险因素,且与新生儿GBS早发型感染密切相关[8-9,11]。GBS的定植率与人种、民族、年龄、地域、社会经济状况、性行为等因素有关。在性生活活跃、有多次妊娠史和患有妊娠期糖尿病的女性更易携带[12]。


GBS总体定植率为17.9%,非洲最高为22.4%,其次为美洲的19.7%,欧洲为19.0%,东南亚最低为11.1%[16]。我国孕晚期孕妇GBS定植率为3.5%~32.4%[17]。提示国内外定植率差异较大,可能与取材部位、方法、检测孕周及检测方法存在差异有关。我国对于孕产妇GBS的定植情况尚无大样本的流行病学资料。因此,有必要开展基于大样本的流行病学调查,统一取材及检测的方法。例如,可以按照美国疾病预防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)[8]推荐的取材方法,在阴道下1/3和直肠取样进行GBS检测。此外,国内抗生素耐药情况较严重,使得应用国际推荐的增菌培养基进行增菌的效果并不理想[17]。因此,有必要寻找适于国内的特异性GBS培养方法,或其他适于临床应用的方法,以了解GBS在中国孕产妇中的定植率,进而制订GBS筛查和预防策略。


2、GBS的围产期危害


GBS是围产期感染的首要病原菌,其不仅可引起孕产妇生殖道、泌尿系统感染,以及绒毛膜羊膜炎、产褥感染、孕产妇败血症等,还可导致胎死宫内。此外,还与流产、早产、胎膜早破等密切相关[8-9,17-18]。GBS也是导致新生儿败血症和脑膜炎最常见的原因之一,甚至导致围产儿死亡,幸存者可有严重神经系统后遗症[8-9,18]。根据发病时间,可将新生儿GBS感染分为早发型及晚发型感染。


1.早发型感染:发生在生后7 d内,一般在出生后24~48 h发病。垂直传播是早发型感染的主要传播途径。大多数新生儿GBS感染发生在产程中或胎膜破裂时,GBS可上行入侵宫腔,胎儿可能吸入GBS至肺部而发生感染[8-9]。早发型感染以肺炎和败血症为主要表现,脑膜炎的发生率低于10%[7-9]。


2.晚发型感染:发生在生后7 d~3个月内,由产时垂直传播及出生后水平传播所致,主要表现为脑膜炎,常呈隐匿性发病,表现为发热、昏睡、颅内高压等,病死率为20%,存活的婴儿中15%~30%可有严重的后遗症[7-9]。在欧美地区,GBS是新生儿败血症和脑膜炎最常见的发病原因。20世纪90年代,欧美地区因GBS所致新生儿早发型感染的发生率为1.7/1 000~3/1 000[8]。自2002年美国CDC建议对孕35~37周的孕妇常规筛查GBS及产程中预防性使用抗生素,使新生儿早发型感染的发生率下降了80%。尽管如此,在美国GBS仍然是导致新生儿感染和死亡的首要原因[8-9]。我国关于GBS感染的研究尚处于起步阶段,相关报道并不多,对其严重性的认识相对不足。1995年至2000年,国内报道认为GBS 感染引起的后果远不如西方国家严重,病死率低于国外[10-11]。然而近年来,国内许多研究均表明围产期GBS感染会导致严重的妊娠不良结局,对母儿危害严重[12-15]。可见,GBS在我国危害同样严重,故围产学界应重视GBS感染,积极开展相关研究,制订相应诊治规范,以预防或减少围产儿GBS感染,进而改善母婴预后。


3、GBS的筛查


由于GBS的严重危害,美国和欧洲各国均推荐广泛开展孕晚期GBS的筛查。因孕期GBS定植情况可发生变化,故临床上需要明确分娩时产妇GBS的定植状况。分娩前5周内的GBS检测结果对于产程中定植的阴性预测值为95%~98%,而距分娩时间超过5周时阴性预测值和临床应用价值均下降[8,18]。孕35~37周时GBS带菌状况对产时GBS带菌的诊断敏感性为87%。因此,美国CDC推荐对孕35~37周的孕妇广泛开展GBS筛查[8]。


目前,国内虽已有条件对孕妇GBS进行筛查,但尚未常规开展。基于国外在对孕35~37周的孕妇普遍开展GBS筛查及采取预防和治疗措施后,新生儿GBS早发型感染发生率显著下降[8,18-19]。因此,建议我国也应该对孕35~37周的孕妇普遍开展GBS筛查及治疗。


目前,培养法仍是国际公认的金标准,其敏感性和特异性均较高,且价格适中,但耗时较长,一般需要48 h以上,此外还容易受送检时间、保存条件、环境因素等影响[8,18-19]。国内大多数医院仍首选培养法为GBS检测方法。需要注意的是,因国内抗生素耐药情况较严重,应用国际推荐的增菌培养基进行增菌的效果并不理想[17]。因此,有必要寻找适于国内的特异性GBS培养方法,以提高GBS的检出率。


美国CDC推荐对孕35~37周的孕妇采用培养法进行GBS筛查。因阴道、直肠内其他的细菌大量生长可抑制GBS生长,推荐使用选择性增菌肉汤培养基进行增菌,如Todd-Hewitt肉汤培养基加庆大霉素和萘啶酸(TransVag肉汤培养基) 或加入多黏菌素和萘啶酸(Lim肉汤培养基),同时加入5%羊血有助于GBS恢复生长[8]。此外,国外研究显示,实时聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)技术检测GBS与细菌培养法相比,敏感性和特异性均达90%以上[8,18-19],可以达到筛查的要求,并能快速出结果,有望取代细菌培养成为产时GBS筛查的新方法,但其价格较昂贵,故需要大量研究对其成本效益进行评价。美国CDC建议,对于产时GBS定植状态不详,也没有其他危险因素的孕妇,在可实行核酸扩增技术的机构采用核酸扩增检测法。


欧洲地区提出,孕妇产时的GBS定植状态与孕35~37周时可能不同,且实时PCR快速检测法的敏感性可等于甚至超过孕35~37周的细菌培养筛查,且可以快速出结果,故可在临产时进行,以便较准确地反映孕妇临产时GBS的带菌情况,避免抗生素过度应用或漏用[18]。因此,推荐对孕妇普遍采用产时PCR快速检测法,而不再推荐产前的GBS筛查。但产时实时PCR检测不能进行药敏试验,因而对青霉素严重过敏的孕妇推荐孕35~37周进行GBS培养并检测其对红霉素和克林霉素的敏感性,以指导产时预防性应用抗生素。此外,实时PCR检测价格较昂贵,对于没有条件的机构,仍然推荐采用孕35~37周培养法进行GBS筛查。


近年来,国内有研究表明,实时PCR检测GBS的阳性率高,敏感性可达95%~100%,特异性为94.9%~99.6%[17,20-21],与国外文献报道[8,18-19]一致。因此,实时PCR技术有望成为我国产时GBS筛查的准确快速的方法,但仍有待进一步的研究考证。


3、GBS的预防策略 


(一)国外GBS的预防策略


对于GBS阳性孕妇,在临产后应给予抗生素预防,可以减少阴道及直肠内GBS带菌量[8,18-19]。用药至少需4 h才能达有效药物浓度,以预防GBS垂直传染和新生儿GBS早发型感染。开始使用抗生素至分娩时间间隔<1 h,则GBS垂直感染率>40%;间隔时间>4 h时,垂直感染率为1%[8,20]。


1.对象的选择:对于有以下情况之一者,美国CDC和欧洲地区均推荐预防性应用抗生素[8,19]:(1)曾有GBS疾病患儿的生产史;(2)此次孕期内有GBS菌尿症;(3)此次妊娠GBS筛查阳性;(4)GBS检查结果未知时,但具有下列高危因素者:孕37周前分娩,或产时体温≥38 ℃,或破膜时间≥18 h。对于上述(1)(2)2种情况,不需要在孕35~37周进行GBS筛查。


对于有以下情况之一者,不需要使用抗菌药物:(1)羊膜未破裂时行剖宫产(无论母亲GBS培养结果如何);(2)此次妊娠阴道和直肠GBS筛查阴性。 


3.药物的选择:美国CDC和欧洲地区均推荐首选青霉素[8,19]。青霉素G首次剂量500万U静脉滴入,然后250~300万U/4 h,直至分娩。氨苄西林是二线药物,负荷量2 g静脉滴入,然后1 g/4 h,直至分娩。对青霉素过敏妇女,如无血管神经性水肿、呼吸窘迫、荨麻疹等严重过敏表现,可应用头孢唑林进行预防,负荷量2 g静脉滴入,然后1 g/8 h,直至分娩。若出现严重过敏反应,建议孕前筛查同时检测GBS对克林霉素和红霉素的敏感性,如果均敏感,推荐采用克林霉素900 mg静脉滴入,每8 h使用1次。若对于克林霉素耐药则建议使用万古霉素,1 g/12 h[8,18-19,22]。


(二)我国GBS的预防策略


尽管预防性应用抗生素不仅可显著降低新生儿GBS早发型感染的发生率,还可显著改善母儿预后[8,18-19],但目前国内并没有明确的预防方案。我国多数医疗机构尚未开展GBS的筛查,但对于有下列情况者,应采取产时抗生素预防:曾有GBS疾病患儿的生产史;此次孕期内有GBS 菌尿症;孕37周前分娩,产时体温≥38 ℃,破膜时间≥18 h。目前国内研究表明,GBS对青霉素、氨苄青霉素、头孢菌素、万古霉素均敏感,但对红霉素、克林霉素存在不同程度的耐药[23-24]。因此,推荐借鉴美国和欧洲地区的抗生素预防方法。对于产时GBS定植状况不详而又不存在高危因素者,建议有条件的机构可采取产时实时PCR快速检测。对于GBS阳性孕妇预防性应用抗生素,以减少GBS早发型感染的发生,改善母儿预后。


总之,围产期GBS感染危害严重,故应引起国内围产学界的重视。建议借鉴美国CDC推荐的方法对我国孕妇在孕35~37周开展GBS筛查,不仅可以了解我国孕产妇GBS的定植率,更重要的是可以指导产时抗生素的预防性应用。同时,希望积极开展这一领域的相关研究,以探索更适于我国的培养方法。实时PCR技术因其具有高度敏感性和特异性,快速、简便性等优点,有望成为我国GBS筛查的新方法。在尚未广泛开展GBS筛查的情况下,对于存在高危因素的孕妇,推荐产时采取抗生素预防策略,以减少早发型GBS感染的发生,改善母儿结局。

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