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围产期感染对子代近远期中枢神经系统的影响

作者:富建华 张丹

摘要:围产期感染的病原微生物包括细菌、病毒、原虫等。胎儿未成熟的大脑暴露于宫内感染、炎症的环境中时,早产儿或足月儿脑损伤的风险增加,而且此损伤甚至比出生时罹患缺氧、缺血所导致的脑损伤更为严重,其不良神经发育结局不仅包括认知障碍、癫痫、脑瘫,甚至会增加子代自闭症、精神分裂症等风险。文章重点阐述围产期感染概况以及对子代近远期中枢神经系统的影响。


关键词:围产期感染;脑损伤;神经发育结局;子代


围产期感染是指细菌、病毒、原虫、支原体、衣原体等病原微生物通过胎盘在母体子宫内或分娩时感染胎儿、新生儿,也可于分娩后通过母体的乳汁、手等途径感染新生儿。近年来,随着产科管理技术及新生儿救治水平的不断提高,围产期窒息的发生已大大减少,但新生儿脑损伤及远期脑瘫的发生率并未见明显下降。越来越多的临床流行病学及实验证据表明,宫内感染、炎症不仅增加了子代新生儿期脑损伤的风险,并能导致远期的不良神经发育结局,如认知障碍、癫痫、脑瘫,甚至与自闭症、精神分裂症、多发性硬化病、帕金森病和阿尔兹海默症等神经精神障碍相关联。因此,本文将围绕围产期感染对子代近远期中枢神经系统的影响进行阐述。


1 围产期感染概况


1.1  流行病学资料  宫内感染是围产期感染的最主要形式,胎膜早破仍是宫内感染的主要诱因,且宫内感染的发生率随着胎膜早破时孕周的减小而增加,胎龄越小,感染的发生率越高。文献报道,宫内感染的发生率在早产儿高达32%,而足月儿的发生率不等,如印度为8.8%,中国为23.5%。宫内感染的危险因素包括:破水时间延长、产程延长、多次阴道检查、羊水胎粪污染、吸烟、酗酒、免疫功能不全、B族链球菌(GBS)定植、细菌性阴道病、牙周炎、肾盂肾炎、阑尾炎等。若胎儿未成熟大脑暴露于上述环境中,炎症不仅直接导致脑损伤,并增加大脑的易损性。


1.2  病原学  病毒、原虫、细菌等都与宫内感染有关。TORCH是导致先天性感染的常见病原体,其中巨细胞病毒(CMV)感染在发达国家较为常见,占新生儿感染的0.25%~2.5% 。近年研究发现,腺病毒感染胎盘也与宫内感染密切相关。羊水培养阳性的结果中65%以上同时出现两种或两种以上的微生物,以解脲脲原体和人型支原体最为常见,发生率分别高达47%和30%。常见的细菌感染有GBS、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌,及一些特殊的肠道病原体如单核细胞李斯特菌、沙门菌等。细菌感染中GBS是先天细菌感染的最常见原因,其阳性的母体感染新生儿的风险约为21%。以往认为,上述病原微生物感染与早产高度相关,后来的研究表明,长期暴露于病原微生物中所导致的持续宫内炎症反应会导致新生儿脑损伤。


2 围产期感染与新生儿脑损伤


2.1  损伤的原因及机制


2.1.1  感染、炎症与缺氧缺血的协同作用  宫内感染与缺氧缺血是新生儿脑损伤的独立危险因素。有研究表明,不论是早产儿还是足月儿,宫内感染与神经系统不良预后的关联甚至比围产期窒息更为密切。其原因是宫内感染不仅能直接损害未成熟的脑组织,并能加剧脑缺氧缺血后的二次神经损伤,两者协同作用下,脑瘫的发生率较仅有缺氧缺血时明显增加。另有研究表明,孕鼠在宫内注射脂多糖后,不仅子代在新生儿期更易发生缺氧缺血,在成年期时耐受缺氧缺血的应答反应也有所不同。还有研究报道,动物发生缺氧缺血后短时期内,即使给予低剂量的内毒素,与单纯缺氧相比,可诱发更严重的脑梗死。


2.1.2  迁延性炎症反应  近年来研究认为,胎儿暴露宫内感染的环境中,炎症反应持续的过程参与了脑损伤的发生,而这种损伤不仅在出生前就已经存在,并持续到新生儿期,甚至维持到之后的一段时期。Lin等报道了32例脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia,PVL)的脑瘫早产儿,在学龄期时肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、Toll样受体-4(TLR-4)、核因子-κB(NF-κB)等炎症因子仍在较高水平,提示围产期的脑损伤并不是瞬间、短暂损伤,很可能是一个迁延持续的动态过程。


2.1.3  其他  尽管围产期脑损伤的病理机制未完全清楚,但大量研究证实,炎症或细胞因子在某些脑损伤的病例中发挥重要作用,羊水以及脐血中高水平的细胞因子[白介素(IL)-6、IL-8、TNF-α、IL-1β)]与脑白质损伤及脑瘫的发生密切相关。此外,先天免疫反应、中枢神经系统的易损性、血脑屏障薄弱以及遗传易感性等,可能也与围产期脑损伤有一定关系,但详尽机制仍有待于深入研究。


2.2  新生儿脑损伤的表现 围产期感染,包括绒毛膜羊膜炎、胎儿血管炎,与新生儿脑损伤的发生密切相关,特别是母体患绒毛膜羊膜炎的新生儿,其脑病的发生率是正常新生儿的5倍,而且神经发育的不良结局也远高于正常新生儿。围产期的脑损伤在早产儿中更容易发生。


2.2.1  早产儿脑白质损伤  脑白质损伤(white matter injury,WMI)是早产儿脑损伤的最常见类型,而PVL是WMI的最严重表现。早产儿WMI病因复杂,目前认为是多因素综合作用的结果,但围产期感染始终被认为与WMI最为密切。有证据表明,有临床表现的绒毛膜羊膜炎与早产儿WMI和脑瘫有关,亦有组织学证实绒毛膜羊膜炎与PVL有关。Romero等报道,羊水中炎症细胞因子(IL-6、IL-1β)水平的增高,与早产儿发生脑白质损伤存在密切关系,也与远期脑瘫的发生存在较高的相关性。Hansen-Pupp等发现,胎龄不足32周的早产儿,WMI组患儿生后6、24、72 h血清中细胞因子干扰素-γ(IFN-γ)水平较未发生WMI组明显升高;Schmitz等报道,出血后脑积水患儿中,并发WMI组患儿脑脊液IFN-γ水平较未发生WMI组明显增高。但也有研究认为,胎儿、母体绒毛膜羊膜炎与脑白质损伤之间并没有明显关联,认为单独的炎症反应不足以导致脑损伤,当伴随有其他高危因素,如胎盘血流灌注异常和(或)新生儿低血压时,方能导致脑损伤。


2.2.2  新生儿脑病 缺氧缺血是足月新生儿脑病的最常见原因。近年来,越来越多的证据表明,宫内感染也是脑病的另一原因,炎症反应可能参与了脑病的发生、发展过程。有文献报道,脑病新生儿的血清及脑脊液中IL-6、IL-8及IL-1β水平增加,且这些细胞因子的增高与脑瘫等不良预后显著相关。绒毛膜羊膜炎不仅与早产儿WMI关系密切,同时与脑瘫也有关。一项关于临床型的绒毛膜羊膜炎与脑瘫风险关系的研究结果表明,有绒毛膜羊膜炎或胎盘感染的足月儿,脑瘫的风险增加4倍。单胎的脑瘫患儿中,绒毛膜羊膜炎占11%,其中27%为痉挛型四肢瘫,多元回归分析结果为绒毛膜羊膜炎是脑瘫的独立危险因素。


2.2.3  新生儿脑卒中 是指脑动脉及其一个或多个分支发生梗塞,导致相应供血区域的缺血坏死。该病的病因复杂,多认为与缺氧缺血关系密切,但在部分新生儿脑卒中的病例并没有找到缺氧缺血的证据。近年来有研究发现,围产期感染与新生儿脑卒中发生相关。在一项评估足月新生儿脑卒中危险因素的研究中,多变量分析结果提示,胎膜早破时间长、绒毛膜羊膜炎、母体不孕史及子痫前期是脑卒中的独立危险因素。另一项研究结论也提示,脑卒中风险的增加与母体孕期发热、早发的脓毒症、脑膜炎相关。当多种危险因素并存时,围产期脑卒中的发生率明显增加。


3 围产期感染与远期神经发育结局


围产期感染所导致的新生儿期脑损伤,如脑白质损伤、脑病、脑卒中等,因病变程度、受累的部位而异,可留有不同程度的神经系统后遗症,包括认知障碍、感觉障碍、癫痫、脑瘫等。也有一些感染,如人类巨细胞病毒(CMV)、风疹病毒(RV)、弓形虫等,在新生儿期可能没有明显的临床表现或脑部影像学改变,但可导致婴儿期,甚至成年期的不良神经发育结局。


3.1  CMV CMV为嗜神经病毒,通过激活小胶质细胞诱导其凋亡,干扰神经细胞的生长、分化、迁移等多种途径,最终导致神经系统的发育异常。CMV是引起围产期感染的最常见病毒。先天性CMV感染是指孕妇体内的CMV通过胎盘使胎儿在宫内受到感染,常侵犯中枢神经系统,导致弥漫性的脑损害,包括脑实质灶性坏死、出血、星状细胞增生、血管周围炎性浸润、室管膜肉芽形成、脑皮层沟回发育障碍及脑室周围钙化。影像学检查可表现为脑发育异常、髓鞘化不良、脑钙化、脑萎缩等。先天CMV感染,在新生儿期可有黄疸、肝脾肿大、肝功能异常等改变,但神经系统的症状有时不典型,严重时可有类似缺氧缺血脑病的表现,以后会逐渐出现神经系统发育异常的表现,包括智力发育落后、感音神经性耳聋、视力障碍、癫痫、脑瘫等。由此可见,先天CMV感染所致神经系统损害的远期预后不容忽视,有必要早期筛查,早期诊断,早期治疗,最大限度地减少远期不良神经结局的发生。


3.2  RV RV能侵袭胚胎的组织细胞,使其染色体断裂、有丝分裂受阻及细胞增殖、分化受抑。先天的RV感染是指孕妇在妊娠早期患风疹,病毒可通过胎盘感染胎儿,使胎儿发生严重的全身感染。感染后的胚胎各胚层均可受到病毒侵袭,导致胎儿多器官的发育畸形。新生儿出生后可并发多种畸形,包括先天性心脏病、白内障、小头畸形、耳聋、发育障碍等,称之为先天性风疹综合征。因此,先天RV感染导致子代神经系统损害,留有严重后遗症的结局已毋庸置疑;但少数研究发现,先天性风疹感染还将提高自闭症谱系障碍的发生风险(占13%)。一项大样本的流行病学的调查结果显示,暴露于宫内RV感染的环境中,子代日后发生自闭症的风险显著提高。此外,胎儿感染、炎症也增加了精神分裂症的发生风险,如Brown 等报道,临床血清学诊断患风疹的母体其子代20%被诊断为精神分裂症,相当于增加了10~20倍的风险。因此,宫内的RV感染不仅可以导致胎儿的严重畸形,并可以引起神经精神障碍性疾病。


3.3  其他  围产期GBS感染与子代神经系统的远期预后相关联, GBS脑炎的患儿中 25% ~ 50% 留有智力低下、脑瘫等神经系统后遗症。其他病毒(麻疹、水痘-带状疱疹、脊髓灰质炎、流感等)及弓形虫等宫内感染,子代患精神分裂症的风险增加。例如母体孕期感染流感病毒,其子代患精神分裂症的风险将增加3~7倍。近来在美洲、非洲流行的寨卡病毒,虽尚未确定该病毒与出生缺陷之间的因果关系,但母体孕早期感染寨卡病毒导致婴儿小头畸形的可能性最大。


总之,大量的临床数据及实验研究证实,足月儿和早产儿的宫内感染,增加了围产期脑损伤(包括脑病、脑卒中、脑白质损伤等)的发生风险;可导致患儿认知感觉障碍、视听力障碍、脑瘫等不良神经发育结局;会增加自闭症、精神分裂症风险;加速神经退行性变,增加癫痫易感性和随年龄增长的记忆力和学习能力的衰退。因此,围产期感染不容忽视,加大筛查力度,早期发现,早期干预,对改善子代的远期神经发育结局有重要意义。


参考文献:略

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