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妊娠期宫颈上皮内瘤变的诊疗策略

作者:邱丽华
中国实用妇科与产科杂志 2018-10-30 阅读 字号:T|T

妊娠期宫颈癌的概念自2000年由Sood等提出,广义定义为妊娠期、产时和产后6个月内发现的宫颈癌,是妊娠期最常见合并的妇科恶性肿瘤,发生率为1.5/万~12.0/万。既往研究报道宫颈癌发病呈年轻化趋势,中国大陆13年宫颈癌大数据研究总结育龄女性(年龄<35岁)占宫颈癌患者8%。2013年起随着我国二孩政策的开放,孕产妇总人数及高危孕产妇比例升高,妊娠合并宫颈癌的发生率也呈上升趋势。在妊娠期进行常规筛查,规范化处理早期宫颈癌前病变,可以最大程度减少妊娠合并宫颈癌的发生,是保证每一个孕产妇顺利分娩的重要任务。


1、妊娠期宫颈上皮内瘤变的流行病学资料


国内外临床指南均明确推荐1年内未行宫颈细胞学检查的孕妇应在初次产检时进行宫颈癌筛查的细胞学检查。但是目前国内仅北京、上海地区对妊娠期女性在孕12~20周采用细胞学进行宫颈癌筛查。国内细胞病理学医师缺乏,导致细胞学检查质量控制困难,并且妊娠期特殊的激素环境及宫颈解剖结构改变均会造成妊娠期宫颈细胞学检查结果的不一致性。

1.1    妊娠期宫颈细胞学异常发生率    美国每年400万例孕妇中宫颈细胞学异常[无明确意义的不典型鳞状细胞(ASC-US)及以上]的发生率为2%~7%。国内妊娠期宫颈癌筛查开展相对较晚,北京和上海分别自2002年和2012年起将宫颈细胞学检查纳入到孕期规定检查项目中。2007—2010年北京妇产医院对27 230例孕妇进行妊娠期宫颈液基薄层细胞学(thinprep cytologic test,TCT)检查获得的细胞学异常率为8.12%,其中细胞学高级别鳞状上皮内病变(high grade squamousintraepithelial lesion,HSIL)的发生率为0.45%,浸润癌的发生率为0.007%。而另一项北京市密云区妇幼保健院对6649例孕妇进行TCT检查获得的细胞学异常率为2.32%。细胞学异常结果因各医院门诊人群不同差异较大。妊娠期宫颈腺体在激素作用下增生、分泌黏液增多,使上皮细胞出现类似癌前病变和癌的变化,且由于宫颈内膜外翻导致宫颈黏膜层生长超出宫颈外口,更多柱状上皮暴露于酸性环境中发生鳞状化生,以及妊娠期宫颈上皮显著的蜕膜反应会表现出类似早期浸润癌的特征等特点,均可能增加细胞学医师诊断的难度和结果的异质性。   

1.2    妊娠期人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染情况    高危型HPV持续感染是宫颈癌及癌前病变发生的必要条件。目前为止,HPV-DNA分型检测尚未纳入妊娠期宫颈癌筛查中。妊娠是否增加HPV的感染存在争议,不同地区及种族妊娠期HPV感染发生率差异较大(9.6%~35.9%),且大部分研究样本量小,并缺乏国内孕妇的数据。

由于妊娠期HPV感染多为一过性感染,产后转阴率高,且妊娠期HPV感染尚无具体治疗方案,因此目前不推荐将HPV检测单独用于妊娠期宫颈癌筛查,仅作为细胞学异常的进一步补充检测手段。但在临床应用中,我们发现由于国内部分医院细胞学检测水平的差异,联合HPV检测存在一定的必要性,HPV检测尤其是HPV16、18分型对发现宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)Ⅱ及以上病变高风险人群具有重要作用。上海同仁医院对7316例孕妇进行高危型HPV分型检测联合宫颈细胞学检查,发现联合筛查相较于单一筛查方法具有更高的敏感度及阴性预测值,能够提高妊娠期宫颈病变的检出率。

1.3    妊娠期宫颈上皮内瘤变发生率与转归    妊娠期CIN发生率为13.3/万~81.6/万,与非孕期相近,其中CINⅡ及Ⅲ的发生率为20.5/万~69.1/万。普遍认为妊娠状态并不会加速宫颈癌前病变的进展。北京妇产医院对369例组织学明确CIN的孕妇进行产后6~12周的随访,CINⅠ的产后自然消退率为52.2%,持续率为38.9%,10例进展为CIN Ⅱ或Ⅲ,而CINⅡ和Ⅲ的产后自然消退率为52.3%,持续率为42.2%,2例CINⅢ在产后进展为宫颈浸润癌ⅠA1期。Mailath-Pokorny等比较51例孕妇及非孕妇群体同期CIN病变自然消退情况,发现孕妇组的CIN自然消退率显著高于非孕妇组(56.9%vs.31.4%)。


2、妊娠期宫颈癌筛查结果异常的处理  


2.1    妊娠期细胞学ASC-US    对于初次产检时宫颈细胞学结果为ASC-US的孕妇,根据美国阴道镜检查和宫颈病理学会(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology,ASCCP)指南推荐,由于细胞学ASC-US发生宫颈浸润癌的可能性<1%,因此可进一步行HPV-DNA分型检测分流,高危型HPV阳性的孕妇建议产后6周行阴道镜检查,HPV阴性的孕妇则可以1年后再进行细胞学与HPV的联合筛查。而对于细胞学结果为不能排除高级别鳞状上皮内病变不典型鳞状细胞(atypical squamous cells cannot exclude HSIL,ASC-H)则处理流程参照细胞学HSIL者。

2.2    妊娠期细胞学低级别鳞状上皮内病变(low grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)    对于宫颈细胞学结果为LSIL的孕妇,研究表明细胞学LSIL的孕妇产后自然消退率为62%,持续率为32%,仅6%的病例进展HSIL。因此,ASCCP指南推荐年龄≥21岁的孕妇可在孕期接受阴道镜检查,但是推迟至产后6周再行阴道镜检查也是可接受的方法。一旦经细胞学或阴道镜明确为LSIL的孕妇,孕期不应进行额外的细胞学和阴道镜检查,产后再进行常规随访。

2.3    妊娠期细胞学HSIL    妊娠期宫颈细胞学为HSIL或ASC-H的患者,ASCCP推荐孕期直接进行阴道镜检查,并且应选择有经验的阴道镜医师。阴道镜检查时,疑为CINⅡ及以上病变的建议定位活检,其他可疑病变的活检也是可接受的。如病理诊断为正常或CINⅠ,推荐产后6周立刻进行复查。该指南提出妊娠期宫颈活检与严重出血或流产没有相关性,然而不进行活检则会导致妊娠期宫颈癌漏诊。

2.4    妊娠期细胞学非典型腺细胞(atypicalglandular cells,AGC)与原位腺癌 (adenocarcinoma in situ,AIS)    妊娠期AGC或细胞学提示的AIS,与非妊娠女性处理原则相同,孕期应直接进行阴道镜检查,但是不应进行宫颈管诊刮和子宫内膜活检。细胞学AGC不能明确意义的孕妇,如阴道镜检查或活检后明确无CINⅡ或以上病变、AIS者,需连续2年进行细胞学联合HPV分型筛查;如阴道镜活检发现CINⅡ或以上病变但没有腺上皮病变,同孕期CINⅡ或以上病变的处理。

如细胞学AGC倾向瘤变或AIS的孕妇,阴道镜检查排除浸润癌者,仍需进一步行诊断性宫颈锥切明确诊断。

2.5    妊娠期HPV感染    国外部分机构对于年龄≥30岁的孕妇和国内部分医院可能采用细胞学联合HPV-DNA分型的妊娠期宫颈癌筛查模式。当孕妇出现高危型HPV阳性而宫颈细胞学结果正常的情况时,ASCCP指南推荐产后6周重复进行HPV联合细胞学检查,若产后持续性高危型HPV感染,无论细胞学结果是否异常,均应进行阴道镜转诊。妊娠期无症状的HPV感染没有必要,也不存在特别的治疗方案。另一方面,妊娠期HPV感染可能并发尖锐湿疣,增加其他病原体如沙眼衣原体、细菌性阴道病的发生,当出现如上所述并发症时,应进行具体的缩小疣体、抗感染等对症治疗。

2.6    p16/Ki67染色在妊娠期宫颈病变中的分流诊断    p16基因产物是一种细胞周期素依赖性激酶(cyclin-dependentkinases,CDK)抑制剂,持续性HPV感染伴随的细胞异常增生会导致p16过表达,Ki67则是一种标志增殖期细胞的核抗原。在正常细胞中,p16和Ki67表达相互拮抗,p16与Ki67同时过表达提示细胞周期调控失衡,存在病变。当HE染色形态学鉴别存在争议时,p16/Ki67染色可对细胞学为ASC-US,LSIL和高危型HPV阳性的患者进行进一步分层诊断,p16/Ki67阳性的CINⅡ建议归为HSIL,p16/Ki67阴性的CINⅡ建议归为LSIL。

然而,有部分学者认为,在妊娠期由于特殊的激素水平和生理环境,可干扰参与细胞周期调控的蛋白表达,导致p16/Ki67染色阳性与CIN病变的相关性差于非妊娠期,从而影响结果的判定,因此对于p16/Ki67染色在妊娠期宫颈病变中的应用价值尚需更多循证学依据。

2.7    妊娠期阴道镜检查    在妊娠期进行阴道镜检查的指征包括:(1)细胞学结果提示HSIL、ASC-H、AGC或AIS的孕妇。(2)年龄≥21岁,细胞学提示LSIL或ASC-US进一步伴高危型HPV阳性,宫颈浸润性病变不能排除的孕妇。在妊娠各阶段进行阴道镜检查均是安全的,部分学者认为在孕20周后进行阴道镜检查能够更好地暴露宫颈鳞-柱上皮转化区。另外,由于妊娠期宫颈充血、体积增大、宫颈管柱状上皮外翻,阴道镜下醋白上皮(48.3% vs.32.3%)和点状血管(51.5% vs.36.2%)较非孕期增加,高雌孕激素水平使得宫颈上皮增厚易被高估病变性质,增加了阴道镜诊查的难度,因此,妊娠期阴道镜检查应由具有一定经验的医师进行,采用孕期特殊的窥阴器阻挡松弛的阴道壁,完全暴露宫颈,正确解读妊娠状态阴道镜下异常改变的图像,高度可疑浸润癌的病变应进行活检,活检后存在出血者可采用纱布压迫止血,出血多者可局部注射垂体后叶素或缝合止血。


3、妊娠期宫颈上皮内瘤变的处理  


妊娠期宫颈癌前病变进展可能性低,排除浸润性宫颈癌后,以随访为主,任何的CIN治疗均应在产后进行。

3.1    妊娠期低级别宫颈上皮内瘤变    对于妊娠期组织学明确的CINⅠ,在妊娠期任何治疗都是不可接受的,亦不推荐在孕期进行额外的细胞学或阴道镜检查,建议产后再进行随访。

3.2    妊娠期高级别宫颈上皮内瘤变    当妊娠期组织学明确为CINⅡ、Ⅲ时,孕期随访频率为每12周1次,方法是阴道镜和宫颈细胞学检查。在孕期随访中高度提示宫颈浸润癌时,推荐重复性宫颈活检或诊断性宫颈锥切术。对孕期确诊为CINⅡ、Ⅲ且顺利渡过妊娠期的妇女,推荐产后6周用宫颈细胞学和阴道镜检查做重复性评价。

3.3    分娩方式选择    部分学者认为,经阴道分娩时宫颈损伤再愈合能增加产后CIN病变自然消退率,但更多研究则发现剖宫产后和经阴道分娩对于妊娠合并CIN病变产后转归无任何影响。因此,妊娠合并宫颈上皮内瘤变分娩方式的选择无任何偏向性,剖宫产的指征应严格参照产科指征。(参考文献略)

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