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2015年度HPV研究进展盘点

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转化医学网 2016-2-24 阅读 字号:T|T

   FDA批9价HPV疫苗 预防90%宫颈癌
  默沙东(Merck & Co)近日收获了个大好消息,Gardasil(4价HPV疫苗)的接班人Gardasil 9(9价HPV疫苗)获得了FDA的批准。然而,坏消息是,Gardasil 9将取代Gardasil成为全球最畅销的HPV疫苗;Gardasil将退居二线,同时销售将大幅下滑。不过,反正2个都是自己的产品,默沙东就偷着乐吧。
  近日,FDA批准Gardasil 9(人乳头瘤病毒9价疫苗,重组)用于预防由9种类型人乳头瘤病毒(HPV)导致的某些疾病,该疫苗覆盖了9种HPV类型,比已上市的Gardasil(4价HPV疫苗)多了5种。Gardasil 9具有预防大约90%的子宫颈、外阴、阴道和肛门癌症的潜力。
  具体而言,FDA已批准Gardasil 9用于9-26岁的女性以及9-15岁的男性,用于预防由高危型HPV(16、18、31、33、45、52、58)导致的宫颈、外阴、阴道、肛门癌,以及预防由低危型HPV(6、11)导致的尖锐湿疣。Gardasil 9增加了针对额外5种类型HPV(31、33、45、52、58)的免疫保护,这5种类型HPV导致了大约20%的子宫颈癌,此前FDA批准的Gardasil未包括这5种类型HPV。
  在美国开展的一项涉及14000例女性(16-26岁)的大型研究结果表明,Gardasil 9在阻断4种共有的HPV类型时与Gardasil具有同等的有效性;此外,研究人员确定,Gardasil 9预防5种额外HPV类型所致癌症的有效性高达97%。在9-15岁青少年(男性1200例,女性2800例)中开展的临床试验证实了Gardasil 9的有效性,数据显示,Gardasil 9在9-15岁青少年中诱导的抗体应答与Gardasil 9在16-26岁女性中诱导的抗体应答类似。Gardasil 9的安全性在大约13000例男性和女性中得到了证实。基于这些数据,FDA批准Gardasil 9用于9-26岁女性及9-15岁男性。
  有分析师预计,Gardasil 9的年销售额峰值将达到19亿美元,该疫苗的大部分潜在市场份额将来自Gardasil。预计到2018年,Gardasil的销售额将萎缩至5.25亿美元,该疫苗在2013年的销售额一度高达18.3亿美元。
  我国科学家首次解析HPV的基因整合热门位点及其潜在的基因整合机制
  宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤,而人乳头瘤病毒(HPV)感染,被认为是宫颈癌的主要危险因素,据悉,90%以上的宫颈癌都伴有HPV感染。HPV的表型很多,其中大部分的HPV(低危型)都会在感染初期被人体免疫系统发现并清除,只有少部分的(高危型)能躲过免疫系统的稽查而潜伏在人体中长达数十年,并最终引起癌变。导致宫颈癌变的因素有很多,其中,HPV DNA与宿主DNA的整合被认为是宫颈癌变的最大诱导因素。此次,来自同济医学院,华中科技大学,南方医科大学以及深圳华大基因研究院等科研院所组成的科研团队采用全基因组测序的方法结合自主开发的高通量病毒整合筛查技术(HIVID)对HPV的基因整合位点及其潜在的基因整合机制进行了探讨,他们不仅重新计算了之前报导的一些热门基因整合位点的HPV整合频率,发现了一些全新的基因整合位点,并对HPV的基因整合机制首次给予了回答。他们的研究将有助于新的宫颈癌诊治和筛查方法的诞生,其研究成果于2015年1月13日在线刊登在《自然遗传学》(Nature Genetics)杂志上。
  在本次研究中,研究人员对135例病人进行了取样,其中包括26位宫颈上皮内瘤样病变患者,104位宫颈癌患者以及5例HPV感染者。通过对这些样本的分析,研究人员发现了3,667个HPV的整合位点,其中包括一些之前就有报道的基因整合位点。在所有这些样本中,HPV的基因整合率是76.3%,并且研究人员观察到,HPV的整合率会随着宫颈癌变的程度而显著加大,这表现在宫颈癌样本的整合率显著高于宫颈上皮内瘤样病变样本。
  随后,研究人员进一步对基因整合位点的分布情况进行了研究,他们对于之前报道的一些热门基因整合位点的HPV整合频率进行了重新计算,结果发现POU5F1B的整合频率为9.7%,FHIT为8.7%,KLF12为7.8%,KLF5为6.8%,LRP1B为5.8%,LEPREL1为4.9%。更重要的是,他们还发现了一些全新的基因整合位点,HMGA2,其整合频率为7.8%,DLG2为4.9%,SEMA3D为4.9%。随着HPV的整合,这些目标基因将会随之被激活或失活。因此,研究人员推测,HPV会对整个人体的基因组进行有效的检查,然后通过自身的整合去激活或者失活相关的基因来达到产生更多的机会去导致宿主癌变的目的。
  关于HPV的基因整合机制问题,科研上一直没有定论。此次,研究人员针对该问题进行了研究。他们发现,同源的微小DNA片段会富集在人类基因组和HPV基因组的整合位点及其附近。研究人员对此现象进行了深入的分析并提出了一个新的病毒整合模型,那就是,在特殊的情况下,比如HPV感染,会导致当地的基因组片段变得不稳定,容易断裂或错配,这因此会激活人体中由同源的微小DNA片段介导的DNA修复机制。而此时,HPV的DNA就会瞅准时机,抢在这些同源的微小DNA片段前面将自身的DNA融合到断裂的宿主基因组中去完成整合过程。
  来自华大基因的项目负责人李伟阳表示,“HPV病毒虽小,但危害性很高。鉴于HPV病毒的危害性,以及整合在其致癌事件中的作用,我们开发出一套高效的,敏感的检测整合的方法(HIVID)。本研究带领我们深入了解HPV在病毒整合的层面对各方面造成的破坏及影响。不仅仅HPV,现在还存在多种整合型病毒与人类疾病息息相关。相信此文章的发表会吸引更多科研工作者将精力投入到各类病毒整合研究,从而解决更多的科学问题以及临床问题。”
  新HPV疫苗能预防80%宫颈癌
  美国的一项新研究表明,在儿童十二岁之前给他们注射最新的人乳头瘤病毒(HPV)疫苗能有80%的概率预防宫颈癌。
  研究表明,该疫苗(被称为9-Valent)能预防9中不同的人乳头瘤病毒株,同时也可能能预防19,000种其他癌症,包括肛门癌和阴茎癌。新的HPV疫苗相比前一代而言,其保护作用提升了11%。研究还发现,这种疫苗可以预防5.7%的咽喉癌,而咽喉癌则是常见癌症中第二个最与HPV相关的癌症。
  美国疾病控制中心和美国Cedars-Sinai Samuel Oschin癌症防治中心检测了从1993年到2005年2670位癌症患者的HPV的DNA样本。他们试图找出有多少癌症病例是由上文提到的9种HPV引起的。
  癌症防治中心的该项研究的资深领导者Marc T. Goodman在一次新闻发布会上说:“这是全球第一个关于这方面的研究,该研究不仅减少了全球癌症负担,也在一定程度上指导了儿童接种疫苗。我们还发现了70%的病人的口咽癌组织样本中含有HPV,这比以往研究中发现的都要多。可能是因为性行为的变化,如口交的增多。”而研究结果则已发表在《美国国家癌症研究所杂志》上了。
  如果你已经接种了其他HPV疫苗,也无须担心。早些时候的研究已经表明,这些疫苗在预防各种癌症上都有着不小的成效,只是新的9-Valent疫苗能多提供11%的保护。不过,对抗癌症的保护自然是多多益善的。
  梅奥团队转向NGS方法来了解HPV在癌症中的作用
  来自梅奥诊所的研究人员已经开始使用叫做mate-pair测序或者MP-seq的下一代测序方法,这种方法可以低成本的阐明HPV在这些癌症中的作用,并为病人管理带来更好地预测和决策,医学实验和病理学教授David Smith,也是最近一篇在《journal Viruses》上综述的共同作者这样表示。
  “如果你研究一个癌症,并且检测病毒是否整合,你就可以开始区分这种癌症是否会出现转移,”从而决定该如何治疗病人。
  理解HPV在癌症病因学中对一定范围范围癌症的作用是有所帮助的,但是Smith表示,他的团队特别关注口咽癌。因为疫苗的原因,宫颈癌的发病率一直在下降,因为越来越少的人抽烟,大多数头部和颈部癌症的比率也在下降,但是其中的一部分-口咽癌的发病率正在上升。此外,在梅奥口咽癌患者的HPV阳性率已经从过去几十年不足20%,增加到了80%。
  病毒整合“可能非常重要”,Smith说,在先进的NGS技术的帮助下,现在有可能更详细的看待这些事件。
  Smith的团队正在使用MP-seq,而梅奥另一个由George Vasmatzis领导的团队正在使用一个低通量测序策略,其也是梅奥的生物标记物发现项目的共同领导人之一。Vasmatzis的团队正在研发能够最终用于临床的MP-seq技术。
  从本质上讲,MP-seq涉及大约5kb长的DNA片段的分化,并在结合处添加生物素标记。循环的DNA片段化,并且在低覆盖率的条件下进行测序,生物素标记的末端能够用于提供完整的5kb片段的信息。
  该策略并不是针对核苷酸水平的,而是提供全基因组的信息。Vasmatzis的团队正在关注使用MP-seq来鉴定重组,这个是基于DNA片段足够长,能够横跨断裂点,但是Smith表示,其也可以用到识别病毒整合位点上。
  通过MP-seq技术进行一次基因组测序的花费大约是500美元。
  去年,Smith团队使用MP-seq对20口咽癌患者进行了检查,发现其中13个是HPV16阳性。最初的研究表明,HPV相比较于宫颈癌,在口咽癌中可能扮演着不同的角色。例如,在宫颈癌中,HPV通常整合到病人的基因组中。然而,在13个HPV16阳性的口咽癌患者中,Smith团队发现,病毒仅仅在两个患者中整合到了基因组中,同时还有一个患者是HPV16阴性,而具有了HPV26的整合。
  除了鉴定了HPV的整合位点,MP-seq还鉴定了染色体内外易位以及拷贝数变化的情况。Smith表示,该团队现在正在研究病毒整合和易位之间是否具有联系,并且这些是如何影响病人的结果的。
  Smith表示,当前,大多数关于HPV和癌症的研究都是基于宫颈癌的。但是更好的技术正在改变研究人员对HPV在宫颈癌和其他可能在其他的癌症中扮演的不同角色的理解。例如,先前研究人员认为HPV基因组的整合是发生在随机位置的;然而,在宫颈癌中已经发现了基因组热点。此外,HPV的整合位点对于癌症的发展可能也是十分重要的。
  例如,当对Hela细胞进行全基因组测序的时候,HPV的整合是发现在已知的致癌基因c-myc附近的,并且其造成了该基因表达的增加,这可能在一定程度上揭示了为什么Henrietta Lacks的癌症转移性如此之强。
  知道病毒是否,在哪里以及多久整合,可以确定癌症的转移性如何,Smith表示。“初步研究表明,插入和重组越多,病人复发的情况越严重,”他说。
  在未来,Smith表示,MP-seq对于可能可以代替全息阵列。“它的分辨率是超高的,”并且能够指出,关于基因组变化的重要信息。如果我们能够进行充分的研究,我们将开始获得真正的,关于基因组改变如何纠正癌症的病因和病人的进展的标记物。
  虽然信息是相同的,但是通过全基因测序可以获得更多的鉴定结果,MP-seq具有花费少,解释简单,产生较少的数据等优势。在梅奥,患者检测的数据必须储存20年。MP-seq产生更少的数据可以使储存的成本大大减少。
  “这是一个简单的描述基因组的方法,”Smith说。“你不需要知道碱基对的结果,但你做的能够知道你的基因组发生了什么,包括可以操作的有些什么,这样的信息,这会使你的临床决策变得更加具有价值。”

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