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马彩玲教授:宫颈癌筛查探讨

作者:马彩玲
妇产科在线 2019-8-30 阅读 字号:T|T

HPV检测最初的作用是研究HPV和子宫颈癌的病因学及自然史;当研究显示HPV与CIN和子宫颈癌的病因相关后,医学家开始利用这项新技术来改进子宫颈癌筛查和异常细胞学的处理。HPV目前的临床应用主要有5个方面:(1)联合或不联合细胞学检查的初筛;(2)细胞学结果为ASC-US及SIL的分流;(3)ASC-US或LSIL但阴道镜检查正常或仅发现CIN1的女性的随访;(4)AGC而初步评估正常的女性随访;(5)治愈后的检测。


一、宫颈癌筛查指南及策略


最大化筛查能鉴别可能进展为宫颈浸润癌的癌前病变,而最小化筛查可导致HPV一过性感染及良性病变的不必要干预和处理。任何一种筛查方法都需要权衡利弊,敏感性与特异性。


根据不同年龄段,我国宫颈癌筛查指南推荐了相应的筛查方案:(1)30~65岁女性,可进行每5年一次的单独高危型HPV检测初筛,或每5年一次联合筛查,或每3年一次的单独细胞学筛查。(2)21~29岁的女性可每3年进行一次细胞学检查。(3)小于21岁女性不建议进行筛查。(4)≥65岁且之前10年筛查充分,有20年以上无治疗史或无疾病证据的女性,不建议筛查。


美国各筛查指南对子宫颈癌筛查方案有所不同,详情可见表1。


表1  美国子宫颈癌筛查指南比较


联合筛查的双阴性结果不仅对目前患者的患病风险具有很高的保护价值,同时还能预测未来数年内的发病风险。欧洲联合队列研究证实,一次HPV阴性结果的安全期至少为6年。


FDA推荐,在大多数临床情况下,对于30~65岁女性,不应以单一的HPV检测取代每5年一次的细胞学与HPV检测联合筛查或每3年一次的细胞学筛查。HPV筛查路径见图1。

图1  HPV筛查路径


过渡期指南更新要点主要体现在以下几个方面:(1)HR-HPV初筛起始年龄为25岁;(2)HR-HPV初筛阴性后,再次筛查间隔时间应为3年;(3)HPV16/18型阳性者,有高度的病变风险,应立即行阴道镜检查;(4)HPV16/18型之外的其他12种高危HPV阳性者,应结合细胞学分流;(5)临床医生若选择HR-HPV初筛,应使用被FDA批准的、具备初筛适应证的HR-HPV检测方法。


在最近一项基于ATHENA研究数据的9种宫颈癌筛查策略中,FDA批准了HPV初筛策略——cobas HPV检测。FDA推荐的筛查策略最大程度的减轻了HPV作为初始筛查的潜在风险,但还需进一步完善对HPV阳性女性管理的相关指南。


二、中国宫颈癌筛查存在的问题及HPV阳性分流方法的探索


我国人口众多,不同区域经济发展水平不均衡,导致不同地区宫颈癌的发病率差别较大。平均宫颈癌筛查覆盖率仅为17%,与美国宫颈癌筛查覆盖率达84%、英国宫颈癌筛查覆盖率达79%相比,我国的覆盖率是远远不够的。尤其在西部地区及偏远山区,因经济不发达、医疗设施及医务人员缺乏,在发达国家及地区适宜的宫颈癌筛查策略无法广泛应用。


HPV检测需要大规模、前瞻性临床验证研究,美国FDA对此根据不同情况提出了相关的临床验证试验要求。虽然我国2000年就开始引进HPV检测技术,在2014年,国家卫生和计划生育委员会(现更名为国家卫生健康委员会)组织300万农村妇女进行免费筛查,但由于在全国各地试点中被采用的HPV筛查方法多种多样,临床上无统一、规范的检测HR-HPV方法,导致筛查结果受到影响,HPV检测临床验证数据不符合指南要求。


HPV检测的目的是为了发现宫颈癌及癌前病变。针对该目的,需要制定一个界限(即切点值),即通过科学研究将HPV检测结果数值与癌前病变进行关联,观察其相关性,看检测值在多大以上时与>CIN2的病变相关,该值即为该检测方法判定是否为癌前病变的切点值。例如,HC2方法和cobas HPV检测等方法都有各自的切点值。


HPV阳性人群的分流:(1)细胞学检查:对于依从性好的受检者,6个月复查细胞学检查,对于发现≥CIN3病变可获得令人满意的灵敏度和特异度。(2)HPV16/18分型检测:可进一步增加特异性。(3)生物学标志物:最新研究成果显示,P16/ki67细胞双染色对NILM/HPV(+)者可以做到有效分流,该方法较细胞学更具敏感性,特异度不低于细胞学检查。然而,目前关于分流措施的研究多为一项研究仅评估一种方法,尚缺乏不同分流方法间的平行对比研究。


对38项研究进行了荟萃分析,比较ASC-US、LSIL患者采用p16染色、p16/Ki-67双染色法及HR-HPV检测检出CIN2+及以上病变的敏感度和特异度。结果显示,p16染色比HR-HPV检出CIN3+的敏感度低,而特异度高。P16/Ki-67双染色法较HR-HPV检测方法检出CIN3+敏感度相似,而特异度明显高于HR-HPV检测。故P16/Ki-67双染色法可作为ASCUS、LSIL分流的策略之一。


三、人工智能技术在宫颈癌筛查中的应用


WHO提出,只有当宫颈癌筛查覆盖率超过80%,才能有效降低宫颈癌的发病率及死亡率,扩大筛查覆盖率比增加筛查频率更为重要。在发展中国家,找到一种能够提高筛查覆盖率的简单、客观、实时、非侵入性的宫颈癌筛查技术,是妇产科医生及政策制定者所关注的重点。


2015年,FDA批准首个光电技术应用于宫颈癌筛查。2017年,CFDA批准首个人工智能筛查技术TruScreen用于宫颈癌筛查。2019年,CFDA批准第二代人工智能筛查技术TS01用于宫颈癌筛查。


宫颈癌光电探测系统(TS)是根据宫颈癌和癌前病变时细胞结构和血管形成发生改变,造成正常和异常组织光学与电学特性的差别来进行筛查,主要由生物传感器收集信息的技术和软件分析技术两个关键因素决定。TS筛查可建立人群的数据库,提高筛查覆盖率,其优势体现在五个方面:(1)检测方便,可实时出结果;(2)无需病理医师读片;(3)有助于提高筛查覆盖率,适合在基层推广;(4)无需收集组织样本,节约时间和成本;(5)与组织病理学结果符合率较高。 


研究数据表明,TruScreen装置筛查宫颈病变灵敏度为76%,特异度为69%,AUC为0.7859,故认为TruScreen装置的诊断准确性较好。但尚需大量临床验证,以利于该技术进一步推广。


四、小结

(1)HPV初筛显示出优势之时,也不能忽视该策略可能存在的问题。

(2)P16/Ki-67免疫组化双染可作为细胞学分流策略之一。

(3)TS是有助于扩大筛查覆盖率的有潜力的筛查方法,值得在发展中国家进一步探索实践。

(4)目前仍需要高质量的临床验证,寻找适合中国国情的筛查技术及策略。


【专家简介】马彩玲,妇产科学教授,主任医师,博士,博士生导师。新疆医科大学第一临床医学院妇产科教研室主任,新疆医科大学第一附属医院妇科中心主任,妇科学术带头人。

研究方向:妇科微创手术,妇科肿瘤,妇科内分泌疾病,子宫内膜异位症,妇科炎症性疾病,不孕症,女性盆底功能障碍性疾病如张力性尿失禁及子宫脱垂,生殖器发育异常等。

重点研究研究领域:新疆宫颈癌的临床精准诊疗和分子成因的研究。

社会兼职:中华医学会妇科肿瘤专业委员会委员;

新疆医学会妇科肿瘤专业委员会主任委员;

新疆医学会妇产科专业委员会委员;

新疆宫颈癌筛查及临床诊疗专业质量控制中心副主任委员;

中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会委员;

国家卫生计生委内镜与微创医师定期考核专家委员会常务委员;

中国医促会妇产科分会生殖微创手术学组委员;

中国医师协会整合医学医师分会整合盆底医学专业委员会委员;

中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员;

新疆抗癌协会第三届理事及学术工作委员会主任委员;

中国研究型医院妇科肿瘤专业委员会委员;

《中国计划生育和妇产科》、《新疆医科大学学报》杂志编委;

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