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白桂芹教授谈:乙肝母婴阻断关键技术的临床应用和进展

作者:白桂芹
中国妇产科在线 2018-10-10 阅读 字号:T|T

【专家简介】白桂芹,医学博士,主任医师,博士研究生导师。西安交通大学第一附属医院妇产科副主任,西安交通大学第一附属医院基因联合实验室主任;兼任中国医师协会妇产科分会生育调控专业委员会副主任委员,中国研究型医院学会妇产科专委会常务委员,中华医学会妇产科分会计划生育学组委员,中华医学会围产医学分会围产重症医学学组委员,中国医师协会妇产科分会母胎医学专委会委员,陕西省性学会围产医学分会主任委员,陕西省保健协会肝病防治专业委员会乙肝母婴阻断学组副组长,白求恩青年科学家委员会委员。中国妇幼保健等杂志的编委。


(一)HBV母婴传播的危险因素


1、孕产妇高HBV DNA载量:荧光实时定量PCR技术检测HBV DNA水平,可反映病毒载量的高低。2、合并HBeAg阳性;3、耐药乙肝病毒的产生;4、不同的HBV基因型。


大量研究发现,当母亲病毒载量<106拷贝/ml时,围产期传播率为0;当母亲病毒载量为106 ~107 拷贝/ml时,围产期传播率为3.2%;当母亲病毒载量为107拷贝/ml时,围产期传播率为6.6%;当母亲病毒载量为108拷贝/ml,围产期传播率为7.6%~14.6%;因此,HBV DNA载量是围产期病毒传播最强的独立危险因素,尤其在母亲病毒载量>106拷贝/ml且HBeAg为阳性母婴传播危险更高。

 

(二)妊娠前筛查与治疗


备孕的女性应进行HBV血清学标志物(俗称乙肝两对半)的筛查。一旦HBsAg阳性,应进一步联合HBeAg、HBV DNA、肝功能(ALT)和肝脏超声,对乙肝的严重程度进行评估,使乙肝感染的育龄期女性做到计划妊娠。


应该明确的是:育龄期女性无论是HBV携带者还是慢性乙肝(CHB)患者,或者为代偿期肝硬化,均可以妊娠。但ALT>正常值上限5倍或者肝硬化患者应该立即抗病毒治疗,待病情稳定后再妊娠。

 

育龄期妇女乙肝抗病毒治疗的药物主要有两大类:一类是α-干扰素,另一类是核苷(酸)类似物。


α-干扰素有抗增殖和致畸作用,(1)治疗期间要严格避孕,停药半年以后可考虑妊娠。(2)对于应用α-干扰素抗病毒治疗过程中意外怀孕的患者,需要终止妊娠。


核苷(酸)类似物中,恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)抗病毒作用较强且耐药发生率较低。对于抗病毒治疗过程中意外怀孕的患者,(1)TDF属于妊娠用药B类药,可继续妊娠;(2)如用ETV治疗,也不需要终止妊娠,可换用TDF治疗后继续妊娠。


对于已经诊断为肝硬化且准备妊娠的患者,最好选用TDF抗病毒治疗。

 

(三)妊娠期管理与治疗


筛查:所有门诊初次产检的孕妇,均应按要求筛查乙肝、艾滋和梅毒。对HBsAg阳性的孕妇,需进一步检测HBV DNA水平、肝功能和上腹部B超,以评估孕妇目前情况。

 

治疗:首先要区分孕妇是处于乙肝免疫耐受期的携带者,还是处于乙肝活动期的患者,以便对孕妇健康和围产期HBV传播进行危险分层管理。

 

乙肝活动期孕妇的治疗:妊娠期间乙肝处于活动期可能导致孕妇出现肝功能衰竭,危及孕妇生命,及时的抗病毒治疗可使孕妇肝功能迅速恢复,从而完成足月妊娠,还可以降低新生儿感染HBV的风险。孕妇乙肝抗病毒治疗后,还应对孕妇继续妊娠做出风险评估,以确定是否终止妊娠。另外,产后不建议停止抗病毒治疗,并转诊至感染科继续治疗。

 

慢性HBV携带者孕妇的管理:若孕妇HBV DNA<2×106IU/ml,则继续观察;若其HBV DNA≥2×106IU/ml,在充分沟通和知情同意的情况下,可于妊娠24~28周进行抗病毒治疗,并在服药期间每1~2个月监测肝功能及血清病毒学指标。以阻断母婴传播为目的而服用抗病毒药物的孕妇,一般建议产后1~3个月停药。

 

孕妇抗病毒治疗药物---核苷类似物(拉米夫定、替比夫定和替诺夫韦),其中替诺夫韦是妊娠期治疗HBV感染的首选药物。其应用可降低血中HBV DNA浓度,使转氨酶恢复正常。妊娠期应用可降低HBV母婴传播风险。分娩时可降低产时感染,增加新生儿的安全性,改善凝血功能,增加孕妇分娩的安全性。产褥期可减少新生儿水平感染,降低产后爆发性肝炎可能。

 

(四)HBsAg阳性孕妇分娩管理


分娩方式与母婴传播风险没有确切关系,要根据产科指征决定分娩方式。根据肝功能、妊娠状况及其他合并症调整分娩方式。由于HBV具有高度传染性,尤其针刺伤暴露的传染性比HIV强100倍,故新生儿出生后应立即移至复苏台,离开母血污染的环境,彻底清除体表的血液、粘液和羊水。处理脐带前需再次清理、擦净脐带表面血液等污染物,按操作规范安全断脐。

 

(五)联合免疫预防


预防围产期传播最有效的方法是通过新生儿暴露后免疫预防。 应通过乙肝免疫球蛋白(HBIG)的被动免疫和乙肝疫苗的主动免疫来预防,且已被证实是目前预防HBV母婴传播最有效的措施。我国自2010年开始,对HBsAg阳性的母亲所生新生儿采用HBIG和乙肝疫苗的联合免疫策略。


新生儿疫苗接种:HBsAg阳性母亲所生新生儿应在出生12h内,不同部位接种HBIG+乙肝疫苗,并在婴儿1月龄和6月龄分别注射第2针和第3针乙肝疫苗。其中第1针和第2针疫苗的接种至少间隔1个月,第2针和第3针疫苗至少间隔2个月,第1针和第3针至少间隔4个月。低体重(<2000g)和早产儿需接种4针乙肝疫苗,分别在0,1,2,7月龄。

 

判断接种是否成功:对于完成全程联合免疫的足月婴幼儿,应于接种第3针乙肝疫苗后1个月,检查HBV血清学标志物,以评价阻断是否成功。如果HBsAg阴性且抗-HBs阳性表明免疫接种成功;如果HBsAg阳性且HBV DNA阳性即为阻断失败,婴儿感染HBV;如果HBsAg和抗-HBs均为阴性,为免疫接种无应答,如果HBV DNA为阴性,则重复0,1,6接种并再次检测接种是否成功。出生时外周血或脐带血HBsAg阳性不能作为新生儿感染HBV的指标。

 

(六)母乳喂养


母乳喂养和人工喂养的新生儿的感染率几乎相同,且没有证据证明母乳喂养增加HBV垂直传播风险。如果母亲未服用抗病毒药物,新生儿接受规范的联合免疫后,鼓励母乳喂养。以阻断母婴传播为目的而服用抗病毒药物的孕妇,分娩后停药,停药后即可母乳喂养。若母亲正在服用抗病毒药物,暂时不建议母乳喂养。注意如果出现乳头破裂出血,需停止母乳喂养。

 

(七)HBsAg阳性孕妇,孕期能否行产科有创操作


对HBsAg阳性的孕妇鼓励行无创DNA检测替代羊水穿刺。对于HBV DNA大于106拷贝/ml的情况,进行有创操作如羊膜穿刺,宫内传播风险增加,如果HBV DNA>107拷贝/ml,则可认为围产期传播的发生与羊膜穿刺术有关。

 

总之,通过孕前筛查、孕期分层管理和治疗及新生儿联合免疫预防才能实现有效阻断HBV母婴传播的目标。

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